基于功能磁共振成像的跨站点抑郁症分类无监督联合比对框架

论文总结

研究背景：重度抑郁症患病人数庞大，静息态功能磁共振（rs-fMRI）可辅助客观诊断，但不同医院扫描仪、采集方案差异引发跨站点分布偏移，现有模型泛化能力差；传统统计校正方法仅处理简单线性偏差，多数无监督域适应仅对齐全局特征分布，易破坏类别区分边界。
核心方案：提出无监督联合对齐框架 UJA，采用多头自注意力模块从脑功能连接矩阵提取细粒度可迁移表征；搭建双重对抗优化机制，域判别器实现域级分布对齐，双分类器结合切片沃瑟斯坦距离完成类别级语义对齐，同步缓解边际分布偏移与类别条件分布偏移。
模型训练流程：交替更新网络参数，先利用带标签源域数据完成分类监督学习并引入目标域熵正则；再单独优化域判别器实现域对抗；随后放大双分类器预测差异识别目标域难分样本；最后同步缩小域损失与类别对齐损失完成特征适配。
数据集与实验设定：采用 REST-meta-MDD 多中心数据集，以 Site20 为带标签源域、Site21 为无标签目标域，额外选用 Site1、Site8 验证泛化；基于多种脑图谱构建皮尔逊相关功能连接矩阵，以准确率、AUC、敏感度、特异度作为评价指标。
对比实验结果：相比传统机器学习、时序 / 卷积深度学习、ComBat 统计调和、现有域适应网络等全部基线，UJA 性能最优，准确率 69.53%、AUC71.33%；消融实验证明域对齐、类别对齐模块缺一不可，二者协同才能平衡敏感度与特异度。
多维度消融验证：特征维度设为 512 时模型效果最佳；CC200 脑图谱适配性优于 AAL、HO、Dosenbach 图谱；更换不同目标站点、多源留一中心测试场景下，UJA 仍稳定优于对比方法；t-SNE 可视化证实联合对齐后同类样本聚类更清晰、跨域分布重合度更高。
可解释分析：借鉴 Grad-CAM 梯度归因方法，筛选出区分抑郁患者与健康人的关键脑连接，主要分布于小脑、内侧前额叶默认网络、视觉皮层、感觉运动皮层区域。
研究局限性：仅支持单源单目标适配场景，训练过程需要目标域无标注数据；对抗训练易受超参数影响稳定性；仅依赖脑功能连接数据，未整合年龄、病程、抑郁量表等临床信息；采用固定脑图谱构建输入，存在分区固有偏差。
未来研究方向：拓展无源自适应、在线持续域偏移适配方案；引入最优传输、对比学习优化训练稳定性；融合多脑图谱消除分区偏差；结合多模态临床数据提升预测精度；针对精神疾病共病问题开展跨诊断神经特征研究。
论文核心贡献：首次基于对抗学习实现域、类别双层同步对齐的 rs-fMRI 跨站点抑郁无监督分类方法；多头自注意力模块适配脑网络输入，自动提取迁移特征；大规模多中心数据验证框架泛化能力，可为抑郁症临床辅助诊断提供模型工具。

摘要

重度抑郁症（MDD）是一种普遍且严重的精神疾病，全球受其影响的人数超过2.64亿，并带来巨大的社会和经济负担。利用静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）识别 MDD 为早期诊断与干预提供了极具前景的研究方向。然而，由于扫描仪及采集方案的差异导致的跨站点异质性，成为构建可普适于不同影像采集站点模型的主要障碍。为解决这一问题，我们提出了用于跨站点 MDD 分类的无监督联合对齐（UJA）框架。据我们所知，这是首批采用基于对抗学习的方法来探索无监督rs-fMRI适应性的研究之一，该方法同时对领域级分布和类别级结构进行联合对齐。具体而言， UJA 采用多头自注意力模块从rs-fMRI数据中提取信息丰富的表征，随后通过统一对齐方案将基于双分类器和切片瓦瑟斯坦距离的类别级对齐与领域级对抗性对齐相结合。在REST-meta- MDD 数据集上的大量实验表明，在多种跨站点场景下， UJA 均持续优于现有对比方法；消融实验进一步凸显了双对齐策略的互补优势。这些结果表明， UJA 有望成为未来 MDD 诊断临床决策支持中一种稳健且可普适化的工具。

引言

重度抑郁症（MDD）是一种广泛存在的精神疾病，其特征包括持续的情绪困扰、认知功能障碍以及生活质量显著下降。预计到2030年，抑郁症将成为全球疾病负担的主要来源 $1$ $2$ 。 MDD 的复杂性和异质性不仅增加了早期诊断的难度，还带来巨大的社会经济成本，并阻碍了治疗方案的个体化制定 $3$ 。然而，目前 MDD 的临床诊断仍主要依赖主观的症状评估，这凸显了早期及干预化治疗亟需客观神经生物学标志物来辅助诊断的迫切需求。

神经影像学技术，尤其是磁共振成像（MRI），已成为无创检测精神疾病相关脑结构与功能异常的有力工具 $5$ 。最新研究表明，静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）在识别抑郁症（MDD）的功能连接性（FC）生物标志物以及阐明抑郁状态相关的脑网络动态变化方面具有显著潜力 $6$ $7$ 。Drysdale等人 $8$ 提出了基于连接性的抑郁症神经生理亚型分类，表明大规模脑网络结构能够反映临床相关的异质性特征；Yamashita团队 $9$ 进一步开发出适用于多种成像平台的 MDD 通用脑网络标志物；Javaheripour团队 $10$ 则通过大规模荟萃分析揭示了抑郁症患者静息态功能连接组模式的改变。这些成果不仅进一步证实了rs-fMRI在生物标志物发现方面的临床价值，同时也凸显了在不同成像平台上实现可靠泛化应用的挑战。综上所述，这些进展使rs-fMRI成为提升 MDD 临床诊断水平及机制认知的重要工具 $11$ $12$ 。为将神经影像信号转化为具有临床意义的指标，研究人员已开发出多种计算模型，可从个体静息态扫描数据中自动识别 MDD 特征。实现这种自动化的一个有效途径是机器学习（ML），该技术在基于功能磁共振成像（fMRI）的脑活动 MDD 识别领域展现出巨大潜力。传统机器学习方法通常依赖人工设计的特征指标------如脑区连接强度、聚类系数或网络拓扑结构------并将这些特征输入支持向量机（SVM）或逻辑回归模型等分类器中。尽管这些方法提供了基础性见解，但其对预先特征选择和领域专业知识的依赖往往限制了系统的适应性和可扩展性。相比之下，深度学习方法通过使从原始数据或低度预处理数据中进行端到端学习，对神经影像分析产生了革命性影响。例如，卷积神经网络（CNN）和图神经网络架构已成功应用于自动从fMRI时间序列和连接矩阵中提取高层次特征 $13$ -- $16$ 。这类模型不仅减轻了手动特征工程的工作负担，还能在学习功能性脑网络中嵌入的复杂非线性表征方面表现出卓越性能。在多中心神经影像研究中，跨站点数据的异质性可能源自多种因素。先前研究表明，功能连接性测量值在不同成像站点之间可能存在显著差异，从而影响基于静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）的生物标志物的可靠性和可比性 $17$ $18$ 。首先，与测量相关的因素（如扫描仪品牌、磁场强度、采集方案及预处理流程）可能导致特征分布P(X)出现全局性偏移 $18$ ；其次，不同站点受试者招募方式的差异可能引发抽样偏差，进而改变类别先验分布P(Y) $18$ ；此外，疾病亚型构成或症状严重程度的异质性也可能进一步影响条件分布P(X|Y)。这些因素共同导致跨站点分布偏移，给构建可泛化的诊断模型带来重大挑战 $19$ $20$ 。因此，在单一站点或相对同质化数据集上训练的模型往往对外部站点的泛化能力较差，削弱了其实际应用价值。

为降低与研究站点相关的偏倚，学界已提出多种统计校准方法。例如，ComBat方法已被广泛应用于修正多站点功能连接数据中的站点效应 $21$ ；基于一般线性模型（GLM）的方法也被用于消除特定站点的混杂因素 $22$ $23$ 。然而，这些方法主要针对预设或低阶的干扰效应，可能难以充分捕捉不同站点间功能连接模式中存在的复杂非线性差异。此外，跨受试者研究表明，站点间的差异可能同时反映测量偏倚和抽样偏倚，说明跨站点异质性并非简单的叠加性混杂因素 $18$ 。为应对这些挑战，跨域适应技术近年来受到越来越多关注，尤其在目标域中标注数据稀缺或缺失的无监督场景中。现有诸多方法试图通过统一各域边缘特征分布（即匹配P(X)）来减少跨站点差异，但当存在抽样偏倚或条件分布偏移时，仅匹配P(X)可能导致不同类别样本被错误匹配，从而扭曲类别结构并产生次优决策边界 $24$ $25$ 。因此，单纯进行域级对齐可能不足以保留可靠诊断所需的判别结构。基于这些观察结果，我们提出了无监督联合对齐（UJA）框架------一种利用静息态功能磁共振成像数据进行跨站点 MDD 分类的新型无监督领域适应方法。 UJA 旨在同时解决多中心神经影像研究中常见的全局性站点间分布差异（领域层面偏移）和局部语义错位（类别层面偏移）。

具体而言， UJA 采用多头自注意力特征编码器从功能性脑网络中提取具有表达力且可迁移的连接特征；通过双对抗训练策略对提取特征进行优化：使用领域判别器降低领域层面的分布差异，而基于双分类器方案的类别对齐模块则用于提升语义一致性。该模型首先该方法通过最大化两个分类器之间的预测差异，来识别位于源域支持集之外的目标样本。随后训练特征生成器以最小化这种差异，从而促使目标特征与源域的支持集对齐。这种联合对齐机制确保学习到的表征既具有领域不变性又具备类别区分能力。通过针对不同领域和类别的对齐目标进行协同极小极大优化， UJA 在未见过的成像站点上展现出卓越的泛化能力，为基于fMRI的 MDD 分类中长期存在的领域偏移问题提供了稳健解决方案。

总结而言，我们的主要贡献包括：

• 提出 UJA（无监督联合对齐）------一种专为跨成像站点的rs-fMRI基 MDD 分类设计的新型对抗式无监督领域适应框架；

• 引入联合对齐策略，通过协同对抗训练同时解决领域层面和类别层面的分布差异；

• 开发多头自注意力编码器，从功能脑网络中提取精细、具表达力且可迁移的连接性表征；

• 在两个独立成像站点上的实验结果表明， UJA 在跨站点分类任务中实现了卓越的泛化性能，并超越了现有最先进方法。

方法

问题定义

本研究聚焦于针对来自两个不同数据源（分别作为源域和目标域）的静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据进行跨域分类的问题。我们获得包含标注源数据xs及其对应标签ys（均来自已标注源样本集{Xs，Ys}），以及未标注的目标数据xt（来自未标注目标样本集Xt）。这两个域的数据样本分别来自不同但相关的概率分布P和Q。由于P = Q，源域与目标域的概率分布存在差异，这违背了独立同分布（i.i.d.）假设。核心挑战在于解决这种域偏移问题。我们的框架旨在设计一个统一的跨域模型，该模型能够在保留关键语义信息的同时学习域不变特征表示。具体而言，我们致力于开发一个深度神经网络G：x→ y，以最小化源域与目标域之间的分布差异。这种对齐方式确保目标风险E(xt，yt) ∼ Q $G(x_t) = y_t$ 被源域分类误差s(G)所约束------其中s(G)表示源域上的分类误差。域偏移通常源于全局域间差异（域层面）和局部语义不一致（类别层面），因此必须同时解决这两类对齐问题。与大多数仅单独考虑其中一个方面的现有方法不同，我们的模型同时整合了这两个维度。该模型由特征生成器G、两个分类器C1、C2以及一个域判别器D组成。对于领域级对齐，对抗学习在G与D之间进行；对于类别级对齐，则在G与两个分类器之间进行对抗学习。这一统一的联合对齐框架确保所学习到的特征既具有领域不变性，又具备语义区分能力。

图结构构建

在本文中，我们采用了包括CC200 $54$ 、AAL $55$ 、HO $56$ 及Dosenbach $57$ 在内的多种脑图谱数据库，以界定脑网络中的功能感兴趣区域（ROIs）。通过计算 MDD 脑网络 $58$ 内各ROIs之间的皮尔逊相关系数来评估功能连接性。对于每位受试者，设si(t)、sj(t)∈R分别表示时间t时ROI i与ROI j的BOLD信号值，其中V为ROIs数量，T为时间点数量。皮尔逊相关系数 γij 定义如下：

最终得到的功能连接矩阵x= $γij$ ∈ R V ×V 编码了所有感兴趣区域（ROI）之间所有配对的连接强度，其中每一行对应一个节点（ROI），每一列代表一个特征维度，反映其与其他ROI的连接关系。

基于注意力机制的特征生成器

为从全连接网络中提取具有表达能力和可迁移性的特征，我们采用多头自注意力（MHSA）机制。设x ∈ R V ×V 表示受试者的全连接矩阵，其中V为感兴趣区域（ROI）的数量。该矩阵x直接作为节点特征输入至 MHSA 模块，以捕捉不同脑区间的复杂依赖关系。对于每个注意力头h∈{1 ，... ，H}，输入x均被线性投影为查询向量、键向量和值向量：

既往研究表明，连接性特征能够内在地捕捉脑网络中具有意义的拓扑结构与位置信息 $59$ 。因此，我们省略了额外的位置编码。为避免在密集图中出现过拟合及噪声放大现象，我们未将边权重纳入注意力机制 $60$ ；相反，注意力得分仅基于功能连接（FC）相关的节点特征计算，从而确保对所有感兴趣区域（ROI）组合均能提供无偏的表征。

基于源域的监督学习

我们训练分类器和生成器以准确对源样本进行分类。为确保分类器和生成器能够获得针对特定任务的判别特征，我们通过最小化标注源域数据上的分类交叉熵损失来优化分类器。形式上，分类器的训练目标函数可表示为：

图2. 所提出的联合对齐框架架构。来自源域（Xs、Ys）和目标域（Xt）的静息态功能磁共振成像（fMRI）数据，基于感兴趣区域（ROI）层面的血氧水平依赖（BOLD）信号被转换为功能连接（FC）矩阵。这些矩阵输入到基于缩放点积注意力机制的特征生成器G中。提取出的特征针对两个对齐目标进行优化：(1)域级对齐（右上角）通过对抗性域判别器D实现，该判别器通过域差异损失Ldomain-wise(Xs，Xt)进行优化；(2)类别级对齐（右下角）通过双分类器C1和C2实现，这两个分类器分别使用任务特定损失函数Lsup(Xs，Xt)进行训练，并利用类别级差异损失Lclass-wise(Xt)进行对抗性优化。整个框架共同最小化边缘分布与条件分布的变化，从而实现基于fMRI的抑郁症跨域无监督分类。

图3. 分类级对齐过程示意图。(a)原始数据分布显示，在不同领域中决策边界附近存在类别重叠现象。(b)通过最大化两个分类器在目标样本上的预测差异，能够有效识别那些远离源域支持集的样本（即易被误分类的样本）。(c)特征生成器经过优化以最小化分类器之间的语义不一致性，从而促进目标特征的类别级对齐。这使得生成的目标特征更倾向于聚集在源域的支持集中，最终提升跨域分类性能。

其中 Xs 和 Ys 分别表示源域数据和标签；ns 表示源域中的样本数量；x_s_i 表示第 i 个源样本的功能连接矩阵；F_j 表示第 j 个分类器的输出（j = 1,2，...，L）；L_c 表示交叉熵损失函数。F_j 的输出被输入到softmax层中，从而为任意样本 x 获得概率输出 pj(x) ∈ R^K；其中 p(k_j)(x) 表示分类器 C_j 将样本 x 分类为第 k 类的概率。交叉熵损失函数定义如下：

为在源域中提取具有区分性的特征，我们通过以下方式求解生成器G及任务特定分类器C1、C2的最优参数 θ ˆ g、 θ ˆ c1、 θ ˆ c2：

领域特定对齐

为减少领域层面的分布差异，我们引入了特征生成器G和领域判别器D（如图2所示），并实施对抗性训练。在训练过程中，D学习区分样本特征源自源域还是目标域，而G则致力于生成能迷惑D的领域不变特征。当达到平衡状态时，所学特征被视为领域不变特征，各领域间的边际分布差距被最小化。具体而言，令di ∈ {0,1}表示第i个样本的领域标签：di = 1表示Xi来自源域，di = 0表示其来自目标域。领域级对齐损失定义如下：

按类别对齐

若在进行域级对齐时未考虑任务特定的决策边界，可能会导致源域决策边界附近生成模糊的目标特征，从而影响模型性能。受 $61$ 研究启发，我们采用两种分类器，并利用任务特定的决策边界来对齐源域与目标域的条件分布。通过最大化这两个分类器输出结果之间的差异，我们旨在识别那些远离源域支持集、且因靠近决策边界而易被误分类的目标样本。为此，我们采用对抗训练方法引导特征生成器生成更接近源域支持集的目标特征，从而实现类别的精准对齐。为量化两个分类器预测分布间的差异，我们采用切片瓦瑟斯坦距离（SWD） $62$ $63$ ------这一具有几何意义的度量指标能有效实现类别间对齐。我们将两个分类器在目标域上的输出结果之间的类别对齐损失定义为：Lclass-wise(Xt)。

我们首先更新参数 θc1 、 θc2 以最大化类别级对齐损失，这有助于识别远离源支持集的目标样本。随后，我们优化特征生成器G以最小化该损失，促使目标特征与源支持分布对齐，遵循 $61$ 中提出的基于差异的适应策略。相应的极小极大优化公式为：

此外，在更新分类器参数时，我们引入了监督损失函数 Lsup 以保持模型的判别能力。在更新生成器 G 时，我们同时优化类别级对齐损失 Lclass-wise 和领域级对齐损失 Ldomain-wise。完整的训练流程将在下一节中详细阐述。

整体过程

给定标注的源域样本{Xs，Ys}和未标注的目标域样本{Xt}，所提出的 UJA 框架采用交替训练方式，通过联合优化特征生成器G、域判别器D以及两个任务特定分类器C1和C2来实现模型训练。完整的训练流程整合了第D节中的监督式任务特定学习、第E节中的域级对齐以及第F节中的类别级对齐。具体而言，在每次迭代中，我们首先通过最小化标注源域上的监督损失函数与未标注目标域上的熵正则化项（即Lsup(Xs，Xt)），更新特征生成器G及分类器C1、C2；这一步骤既能确保学习到的特征保持任务判别能力，又能充分利用未标注目标样本的信息。随后，通过最小化域级对齐损失函数Ldomain-wise(Xs，Xt)来优化域判别器D；同时对抗性地训练特征生成器G以最大化该损失函数，从而降低源域与目标域之间的边缘分布差异。接着，在进行类别级对齐时，更新两个分类器C1和C2以通过增大Lclass-wise(Xt)来最大化目标域样本间的差异值，同时通过Lsup(Xs，Xt)保持源域的判别能力；此步骤旨在识别那些远离源域支持集的目标样本。最终，特征生成器G被更新以同时最小化类别级对齐损失Lclass-wise(Xt)和域级对齐损失Ldomain-wise(Xs，Xt)，从而促使目标特征向源特征方向靠拢，同时降低域间差异。通过这种交替优化过程， UJA 能够同步实现域级与类别级对齐，最终得到既具有域不变性又具备类别区分能力的特征表示。具体训练流程如算法1所示。

已识别出具有区分性的功能连接关系

为明确不同功能连接性对疾病诊断的贡献度，我们采用受Grad-CAM $64$ 启发的基于梯度的归因分析方法。该方法通过反向传播计算模型输出相对于输入表征的梯度值，从而评估输入特征的重要性。在我们的框架中，每个感兴趣区域（ROI）均以其与所有其他脑区的功能连接性（FC）谱表示，且FC中的每个元素均被纳入考量。

该矩阵反映了两个感兴趣区域（ROI）之间的连接性。因此，计算得到的梯度归因分数量化了每个ROI-ROI功能连接对分类决策的贡献程度。具体而言，针对目标位点测试集中的每位受试者，我们计算了预测类别得分相对于输入功能连接矩阵的梯度，并将绝对梯度值作为边级重要性评分。随后分别对 MDD 组和HC组受试者的显著性图进行平均处理，获得组水平的功能连接重要性图；进一步通过从 MDD 组重要性图中减去HC组重要性图构建差异图以表征组间差异；最后根据差异图中的绝对值对功能连接进行排序，并选取排名最高的连接作为与 MDD 最相关的最具区分性的功能连接。

实施

我们提出的模型采用Python语言并基于PyTorch框架 $65$ 实现。所有实验均在配备 NVIDIA RTX 4090显卡（24GB内存）的工作站上进行：批量大小设为32，训练迭代次数最多达1001次；学习率初始值统一设为0.01，并通过随机梯度下降（SGD）算法进行优化（动量参数为0.9、权重衰减系数为5×10⁻⁴且启用Nesterov加速）。各层权重根据具体结构分别采用Xavier或Kaiming初始化策略。该模型包含一个特征生成器、两个并行分类器以及一个对抗性域判别器；特征维度设定为512维，每个分类器的隐藏层规模均为1024个神经元。

实验结果

数据集与预处理

本研究使用的数据集来源于REST-meta- MDD 项目 $66$ ，据我们所知，这是目前规模最大的公开可用的针对抑郁症（MDD）的多中心rs-fMRI数据集。该数据集包含由中国25家医院的17个研究团队提供的2,428份样本，其中包含1,300名 MDD 患者和1,128名健康对照者（HCs）。各研究中心均收集了年龄、性别、病程、用药情况、发作类型（首次发作或复发）以及17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分等人口统计学及临床变量。所有患者的诊断均依据DSM-IV或 ICD -10标准； HAMD 评分超过17分者被判定为临床抑郁症患者 $67$ 。根据REST-meta- MDD 联盟的标准质量控制流程 $33$ ，发布前已剔除低质量数据（如标准化/覆盖度不足；运动伪影严重、平均FD值>0.2毫米；覆盖度不足（低于组掩模面积的90%）；ReHo与组间空间相关性较低（<0.6）；年龄<18岁或>65岁；每组受试者数<10人），仅分析通过质量控制的扫描数据。所有影像数据均采用 DPARSF 工具箱按照标准化流程进行预处理：先剔除前10个体积数据以降低信号不稳定性，随后应用切片时间校正以确保各切片时间一致性。首先，采用六自由度线性变换将结构T1加权图像与平均功能图像进行配准，随后对组织进行分割（包括灰质（GM）、白质（WM）和脑脊液（<br>脑脊液</br>），并归一化至 MNI 空间。最后，对BOLD时间序列应用时间带通滤波器（0.01--0.1 Hz）以抑制生理噪声和扫描仪噪声。遵循 $52$ 中的相同部位选择策略，我们从数据集中选取Site-20和Site-21分别作为源域和目标域。为清晰起见，下文简要总结其采集参数：作为源域的Site-20包含479名受试者（250名 MDD 患者和229名健康对照者），使用配备12通道头线圈的西门子Tim Trio 3T MRI扫描仪进行扫描；成像参数如下：重复时间（TR）= 2000 ms、回波时间（TE）= 30 ms、层厚=3.0 mm、轴向切片数=32个、翻转角=90°、体素尺寸=3.44 × 3.44 × 4.00 mm³，field-of-view (FOV) = 220 × 220 mm²、每次扫描采集242个体积数据；作为目标域的Site-21包含144名受试者（79名 MDD 患者和65名健康对照者），使用相同扫描仪型号但配备32通道头线圈进行扫描；采集参数为：TR = 2000 ms、TE = 30 ms、层厚=4.0 mm、切片数=30个。翻转角度为90°，体素尺寸为3.28 × 3.28 × 4.80 mm³，FOV = 210 × 210 mm²，每次扫描采集210个体积数据。两个研究地点的人口统计学特征比较结果汇总于表I。双尾双样本t检验显示两地年龄存在显著差异（p = 0.0018），而教育水平无显著差异（p = 0.2647）；相比之下，卡方检验表明两地性别分布存在显著差异（p = 0.0303）。

实验配置

在跨域适应实验中，仅将标注好的源域数据划分为五个部分。每次实验中，四个部分作为源域训练集，剩余部分作为源域验证集；所有目标域样本均作为训练过程中的未标注数据，其标签不参与适应过程。训练阶段根据源域验证集上的性能选择最优模型，并对该模型在目标域进行评估。为全面评价模型的分类性能，我们采用以下评估指标：准确率（ACC）、灵敏度（SEN）、特异度（SPE）以及受试者工作特征曲线下面积（AUROC） $68$ 。受试者工作特征（ROC）曲线展示了不同分类阈值下真阳性率（灵敏度）与假阳性率（1−特异度）的关系，可全面反映灵敏度与特异度之间的权衡关系。鉴于本数据集中 MDD 组与HC组的类别分布均衡，ROC曲线下面积被视为最具信息量且稳健的性能评估指标 $69$ 。为简洁起见，本文后续内容中将该指标统一称为AUC。1）基线实验设置：为系统评估所提出方法的跨域泛化能力，我们设计了两种参考场景：• 源域到目标域：在此场景下，模型仅使用源域标注样本进行训练，并直接在目标域上进行评估------训练过程中完全不接触目标域数据，也不采用任何领域适应技术或微调流程。这种配置代表了一个具有挑战性但真实的应用场景：模型必须在缺乏目标域监督的情况下实现跨域泛化。它成为评估分布外泛化的关键基准指标。

• 仅目标域：在此设置下，模型仅使用目标域数据通过五折交叉验证（5-CV）进行训练和评估，不利用任何源域样本。该设置模拟了资源受限的情况------即仅有有限量的标注目标数据可用，且无法利用其他域的辅助数据。虽然不属于跨域训练场景，但为数据稀缺时仅限于目标域训练的性能表现提供了实用参考。通过将这两种基线方法与我们提出的 UJA 模型（该模型通过同时最小化域级（边际）分布差异和类别级（条件性）分布差异来实现无监督联合对齐）进行对比，我们证明了 UJA 策略能有效缓解跨域分布偏移，并提升在异构采集场景下的泛化能力。

2）竞争方法：为评估我们提出的 UJA 框架的有效性，我们将其与多种代表性方法进行了比较，包括传统机器学习模型、领域泛化网络以及领域适应方法。这些方法在特征提取策略和领域对齐机制方面存在差异，从而为评估我们基于统一注意力机制与对抗性对齐方案的优势提供了全面参考。

传统机器学习方法包括：BC- SVM -N：该方法基于皮尔逊相关系数构建的功能连接矩阵（FC矩阵），计算七个节点层面的脑连接特征，包括节点度数、连接强度、聚类系数、局部效率、中介中心性、特征向量中心性和模块性（定义见 $70$ ）。将各感兴趣区域（ROI）的特征拼接成高维特征向量，并用于训练线性支持向量机（SVM）分类器；通过特征标准化（z分数）和网格搜索优化惩罚参数C。

BC- SVM -G：该方法从FC矩阵中提取五个全局拓扑特征，包括图密度、全局效率、同配系数、特征路径长度和传递性；将这些特征按受试者汇总为五维向量并输入线性 SVM 进行分类；与BC- SVM -N类似，均采用标准化处理及基于网格的超参数优化。

BC- SVM -N-G：该方法将基于节点和基于图的特征整合为单一拼接向量，同时捕捉局部与全局连接特性。所得混合表示作为线性 SVM 的输入，使模型能够利用两个特征空间中的互补信息。

XGBoost $71$ ：针对每位受试者，构建基于PCC（部分相关系数）的功能连接矩阵，并将上三角元素向量化形成一个6,670维特征向量。该向量用于训练XGBoost分类器。遵循既往研究方法，我们将最大树深度设为5、最小子节点权重设为1，并对样本和特征均采用0.8的子采样率；学习率设为0.1，并应用系数为0.01的L1正则化项以防止过拟合。MaLRR $72$ ：该方法通过利用低秩表示（LRR）分解将源数据与目标数据投影至共享的低秩子空间，从而解决多站点异质性问题。随后使用线性 SVM 对对齐后的特征进行分类，旨在通过学习能捕捉跨站点共同潜在结构的共享低秩子空间来缓解领域偏移问题。基于深度学习的方法包括：Wck-CNN $73$ ：该模型在卷积神经网络框架中引入加权相关核函数以捕捉脑区间的层级交互关系，其架构包含四个卷积层以及两个分别含64和32个神经元的全连接层；每个全连接层后均设置0.5的丢弃率，且全程使用ReLU激活函数； LSTM $74$ ：该模型由两个各含256个隐藏单元的堆叠 LSTM 层及一个全连接softmax输出层组成。该模型采用Adam优化器进行训练，初始学习率为0.001，每50,000步衰减0.1倍，共训练200,000步。批量大小设为32。训练过程中，输入序列被裁剪为40×90的片段，并设置20个时间点重叠以实现数据增强。STNet $75$ ：STNet是一种专为静息态功能磁共振成像分析设计的卷积循环神经网络，可将BOLD信号分割为54个重叠窗口（长度=30，步长=2），每个窗口通过三层卷积模块（通道数分别为16、8和1）处理以提取空间特征并识别网络枢纽节点；时间动态特征则通过三个堆叠的 LSTM 层（单元数分别为16、8和4）建模；最终由全连接softmax层完成分类任务。模型使用Adam优化器训练（批量大小=16，训练轮次=200），全程采用批归一化和丢弃率0.5。ComBat $76$ $77$ ：ComBat是一种广泛使用的统计调和方法，基于经验贝叶斯框架校正批次或实验中心间的效应差异。本研究将ComBat应用于功能连接特征，消除不同影像中心间的中心差异；调和后的特征随后分别用于两种分类器：Dai等人 $78$ 提出的基于Transformer的模型和支持向量机（SVM）。该基线模型旨在评估传统统计调和方法与领域适应方法的有效性对比。DANN $79$ ：一种领域对抗神经网络，由共享特征生成器、标签预测器以及通过梯度反转层连接的领域分类器组成，旨在促进领域不变特征的提取。该领域分类器包含三个全连接层（1024→1024→2）。训练采用随机梯度下降算法，动量设置为0.9，批量大小为128，初始学习率为0.01，并按 µp =0.01/(1+10p)^0.75的方式衰减。领域适应因子 λ 在训练过程中会逐步增大。

UGDAN $53$ ： UGDAN 是一种无监督图域适应模型，专为跨机构及多种神经发育障碍的诊断设计。该模型包含三个核心模块：(1)图同构编码器用于提取领域特定嵌入表示；(2)渐进特征对齐模块通过KL散度逐步对齐源图与目标图表征；(3)无监督信息最大化正则化器通过最大化互信息提升特征质量。模型采用5层图同构网络（GIN）编码器（含128个隐藏单元），使用Adam优化器（学习率1×10⁻³）训练200轮，并分别以权重1.0和0.1平衡对齐损失与信息最大化损失。LG-DADA $45$ ：LG-DADA（学习引导型双对抗域对齐方法）通过双对抗训练生成源脑网络与目标脑网络以解决域偏移问题，其包含基于流形的聚类模块及两个判别器，可同步对齐域级与图级分布。模型采用两层图自编码器（128维嵌入向量）、五个源子群聚类单元，损失函数权重设置为 λdomain =1.0、 λgraph =0.5、 λcluster =0.2，使用Adam优化器以1×10⁻⁴的学习率训练。UFA-Net $52$ 沿用了与 DANN 类似的域对抗框架，通过梯度反转机制促进域不变性表征的形成。该模型采用具有ReLU激活函数的多层感知机作为特征生成器和分类器，并使用Adam优化器进行训练（学习率设为0.0001，批量大小为16）。与现有方法不同，提出的 UJA 框架在无监督场景下实现了边缘分布（域间对齐）与条件分布（类别间对齐）的联合对齐。该框架引入多头自注意力（MHSA）模块从全连接矩阵中提取具有表达力的节点级特征，随后通过与领域判别器进行对抗性训练以强制实现域间对齐。为实现类别间对齐，模型引入了两个任务特定分类器，并利用切片瓦瑟斯坦距离最小化它们在目标样本上的预测差异。这种统一的对齐策略使 UJA 能够取得卓越性能，尤其在存在显著跨站点分布差异的复杂多站点场景中表现突出。实验结果表明， UJA 不仅能提升目标领域的分类准确率，还能保持语义一致性并增强跨异构领域的泛化能力。

分类表现

表III全面比较了所提出的 UJA 方法与一系列基准方法，包括传统机器学习算法、深度学习模型以及最先进的无监督领域适应（UDA）技术。 UJA 采用对抗性UDA框架。

该方法同时对源域与目标域之间的边缘分布（按领域划分）和条件分布（按类别划分）进行联合对齐。这种联合对齐策略能有效缓解不同站点间的分布差异，同时保留特征空间中的类别区分结构，从而提升rs-fMRI数据的跨站点分类性能。此外，我们将 UJA 与基于ComBat的统计调和方法进行了比较------后者在多站点神经影像研究中被广泛用于校正特征层面的站点相关偏差。虽然ComBat能在一定程度上缓解站点间变异，但其性能仍逊于 UJA ，表明仅靠统计调和可能不足以保留实现稳健跨站点分类所需的区分结构。相较于主要依赖人工设计拓扑特征且缺乏显式领域适应机制的传统浅层模型（如BC- SVMN 、BC- SVM -G、BC- SVM -N-G、XGBoost、MaLRR）， UJA 展现出显著更优的性能。这些传统方法难以准确建模多站点神经影像数据集固有的复杂跨站点变异特性，导致泛化能力有限且准确率相对较低；而标准深度学习模型（如Wck-CNN、 LSTM 和STNet）虽在表征学习方面优于浅层模型，却缺乏应对站点间分布偏移的机制，因此在领域偏移场景下的泛化性能依然受限。UJA 的表现也优于多种先进的UDA方法（如MaLRR、 DANN 、LG-DADA、 UGDAN 和UFANet）。虽然这些方法大多主要关注边缘性（领域级）对齐，却常常忽视条件性（类别级）对齐------后者对于保持语义类别边界至关重要。相比之下， UJA 实现了领域级与类别级的联合对齐，从而能够有效维持类别边界。

该方法在降低领域偏移的同时具备良好的判别结构，因此在所有对比方法中实现了最高的分类准确率（69.53%）。

具有区分能力的功能性连接关系

基于方法部分所述的基于梯度的归因分析，我们获得了 MDD 组和HC组受试者的群体水平功能连接重要性图。进一步分析两组之间的差异（MDD -HC），以识别对分类任务贡献最显著的功能连接通路。由于功能连接矩阵是使用CC200脑图谱构建的，网络中的每个节点均对应CC200分区中定义的一个感兴趣区域（ROI）。为便于解剖学解读，所识别的ROI根据AAL图谱进一步映射至相应的脑解剖区域：具体而言，计算每个CC200 ROI的质心坐标并将其与对应的AAL区域匹配。根据归因差异图，功能连接通路按绝对归因值进行排序。

两组之间的差异如下：最具区分性的功能连接关系总结于表IV，并在图4中可视化呈现。我们观察到，与健康对照组（HC）相比， MDD 组中有若干神经连接的归因得分显著更高，表明这些连接在区分 MDD 患者与健康受试者方面起着关键作用。这些被识别出的连接主要涉及小脑、枕叶、内侧前额叶及感觉运动区域。已有大量研究报道这些脑区在重性抑郁障碍中存在结构和功能异常：例如，内侧前额叶区域与自我参照加工及情绪调节相关；而枕叶区域则与 MDD 患者的视觉及情感处理功能改变有关 $82$ 。此外，越来越多证据表明小脑在情感与认知调节中发挥重要作用 $83$ $84$ 。

讨论

消融研究

为全面评估我们提出的 UJA 框架的有效性与稳健性，我们从四个维度开展了系列消融实验：对齐组件、特征维度、脑图谱选择以及目标位点可迁移性。1）对齐组件的影响：为评估 UJA 框架中各对齐组件的独立贡献，我们通过选择性移除域级或类别级对齐模块进行消融实验。具体设计了以下三种模型变体：• 不含类别级对齐的 UJA ：仅保留基于对抗学习的域级对齐模块，同时移除基于双分类器和切片Wasserstein距离的类别级对齐模块；• 不含域级对齐的 UJA ：仅保留类别级对齐模块，移除域判别器，因此不执行边缘分布对齐；• 完整版 UJA ：包含域级与类别级对齐组件的完整模型。相关结果汇总于表V。当仅使用域级对齐时（UJA 不含类别级对齐），模型准确率达到61.72%；仅保留类别级对齐时（UJA 不含域级对齐），准确率提升至64.06%；而完整版 UJA 模型则达到最高准确率69.53%，对应的AUC值、灵敏度（SEN）和特异度（SPE）分别为71.33%、67.09%和73.47%。研究结果表明，无论是基于域层面还是基于类别层面的对齐方法，均对整体性能产生显著贡献；二者结合使用时能在敏感性与特异性之间实现最佳平衡。这些发现凸显了在跨域场景中同时解决全局域级差异与局部类别条件性错配问题的重要性。域层面对齐可减少边缘分布不匹配现象，而类别层面对齐则能促进对决策边界具有感知能力的适应机制------尤其是在存在标签偏移或不同站点间类别不平衡的情况下。

领域适应效应的可视化呈现

为进一步验证我们提出的联合对齐策略的有效性，我们在三种不同的对齐设置下使用t-SNE可视化了源域与目标域的学习特征分布：(a)仅进行域级对齐；(b)仅进行类别级对齐；(c)同时进行域级与类别级联合对齐。具体而言，针对每个受试者，首先将功能连接矩阵输入训练好的神经网络，然后将特征生成器G的输出作为该受试者的特征嵌入向量。训练完成后固定模型参数，将源域和目标域的所有受试者数据输入训练好的生成器G以获取其高维特征表示。随后利用t-SNE将这些特征表示投影到二维空间进行可视化：每个点代表一个受试者级别的特征嵌入，颜色和形状分别对应类别标签和域标签。图5(a)中仅通过对抗训练（即 DANN）实现域级对齐时，部分交互关系如图所示。

虽然观察到了领域重叠现象，但源样本与目标样本在类别标签层面的聚类效果仍较差。这表明仅采用领域级对齐无法确保类别内部的紧凑性或类别间的可区分性。图5(b)展示了未进行领域适应的类别级对齐结果：此时类别聚类更具可辨识度，表明语义一致性得到提升；然而领域间差异依然明显，可能导致泛化能力下降。图5(c)则呈现了完整 UJA 模型学习到的分布特征。在联合对齐方案下，领域结构与类别结构均得到有效保留------特征聚类紧密、类别边界清晰且领域间重叠显著改善。这些结果表明所提出的联合对齐策略能有效缓解边缘分布与条件分布之间的差异。可视化结果进一步验证了我们的定量分析结论，并强调在rs-fMRI分类任务中，同时实现领域级与类别级对齐对于在异构采集数据上实现稳健且语义一致的泛化至关重要。1）特征维度的影响：为探究表征维度对分类性能的影响，我们在提出的 UJA 框架中调整特征生成器的输出维度（其他参数保持不变），共评估了64、128、256、512和1024五个配置方案。如图6所示，随着特征维度增加至512，ACC和AUC均呈现提升趋势。超过此数值后，性能趋于饱和或略有下降，这很可能与过拟合或包含冗余信息有关。较低维度的特征表示（例如64维或128维）似乎不足以捕捉大脑功能连接的复杂性，从而限制了分类效果。这些结果表明，适度的特征维度（特别是512维）能够在表达能力与泛化能力之间取得最佳平衡，从而实现最优的跨域性能。

2）脑图谱选择的影响：为评估所提出的 UJA 模型在不同脑分区方案下的稳健性与泛化能力，我们使用了四种代表性脑图谱进行实验：AAL（116个感兴趣区域）、哈佛-牛津（HO）、多森巴赫（160个感兴趣区域）以及CC200。每种图谱都将大脑划分为不同数量和配置的感兴趣区域，从而形成独特的功能连接结构。这种差异性给模型稳健性带来显著挑战------不一致的空间定义可能加剧不同研究站点间的结果差异。我们在保持其他所有参数不变的前提下，针对每种图谱设置重复了主要跨域实验。如表VI所示， UJA 在CC200图谱下表现最佳，准确率（ACC）达69.53%，曲线下面积（AUC）为71.33%，且灵敏度与特异度之间达到良好平衡；其他图谱的结果虽略逊一筹，但仍具有竞争力且结果稳定。例如AAL和多森巴赫图谱的总体准确率相近（分别为66.05%和67.25%），表明 UJA 在不同解剖学及功能学定义的分区方案中均能稳定运行。总体而言，这些结果证明 UJA 在不同图谱类型中均表现出良好的稳健性，其中CC200图谱在准确率、区分度及灵敏度-特异度之间实现了最优平衡。这种对分区选择的稳健性对于实际应用至关重要，因为神经影像学领域并未普遍采用单一方案，这充分体现了所提出方法的适应性和适用性。

3）对目标域选择的鲁棒性：为验证观测到的性能提升是否特定于某种站点配置，我们进一步在另外两种探索性目标域设置下检验了 UJA 的泛化能力。具体而言，将Site-20固定为源域，而将Site-1和Site-8分别作为未标注的目标域处理。如表VIII所示， UJA 在Site-1和Site-8上的评估结果均保持优异表现。这些结果表明 UJA 的有效性并不局限于单一源-目标对，而是可扩展至具有不同成像特征的其他未见采集站点。这一发现说明 UJA 学习到的表征对站点特异性数据分布依赖性较低，更能够捕捉领域无关且与任务相关的功能连接模式。这种跨站点的鲁棒性对于现实世界中的多站点神经影像应用尤为重要------因为不同研究中心的采集方案和扫描仪配置往往存在显著差异。

多中心源域评估

为进一步评估所提出方法在更贴近实际的多中心场景中是否仍具有效性，我们开展了额外实验：源域数据来自多个站点。具体而言，我们采用了"留一站点"跨站点适应方案------将多个站点的数据作为源域，而将站点1视为未标注的目标域。这种设置更能反映现实世界的临床应用场景（即模型通常基于聚合的多中心数据集进行训练，随后部署至未曾接触过的医疗中心）。我们将该方法与近期提出的最先进的基于Transformer的fMRI分析框架 $78$ 进行了比较。在"留一站点"跨站点适应方案下（将多个站点数据合并为源域、站点1作为未标注目标域），该方法实现了67.90%的AUC值和62.30%的ACC值，表明将多站点数据纳入源域训练可适度提升跨站点泛化能力；而在相同的多源无监督域适应条件下，所提出的 UJA 方法表现更优（AUC=73.47%，ACC=71.53%），证明其在目标域标签缺失时具有更强的鲁棒性和泛化能力。这些结果表明，所提出的方法不仅能在单源-单目标场景中提升性能，在源域包含多个站点时仍能保持显著优势。这表明所提出的域级与类别级联合对齐策略同样适用于更广泛的多位点结构域适应问题。

局限性与未来研究方向

尽管本研究取得了令人鼓舞的结果，但仍存在若干局限性，为未来研究提供了方向。首先，所提出的模型是在单源-单靶标范式下构建的，未能充分利用多靶标或动态靶标适应机制带来的潜在优势。此外，尽管所提出的无监督框架无需目标标签，但在训练过程中仍需访问目标领域数据，这可能限制其在临床实践中的适用性------因为训练阶段往往无法获取目标数据。未来研究将探索更具灵活性的跨域适应策略，例如持续域适应、在线目标偏移处理，以及无源或测试时适应范式。其次，虽然 UJA 同时实现了域级与类别级对齐，但当前训练框架依赖对抗性优化和分类器差异最小化，这可能导致模型不稳定或对超参数调优敏感。一个有前景的方向是采用更稳定且理论基础扎实的优化方案，如基于最优传输的对齐方法或基于对比学习的域适应方法。第三，我们的框架基于固定脑图谱提取功能连接特征，由于感兴趣区域（ROI）定义的多样性，这可能影响表征学习的准确性。未来研究将探讨多脑图谱整合或数据驱动分区方法以提升模型稳健性和生物学合理性。最后，当前实现方案完全依赖神经影像数据：虽然功能连接分析能揭示大脑网络组织结构的变化，但可能无法充分反映 MDD 的完整临床复杂性。纳入额外的临床和行为信息（如症状严重程度、认知测试得分及用药情况）可增强模型捕捉个体间差异的能力，并提升预测性能。此外，精神疾病通常具有高共病率和症状谱重叠的特点，这不仅模糊了传统诊断界限，还给模型泛化带来了额外挑战。从跨诊断模式中分离出特定疾病的神经特征，仍是未来研究的关键方向，尤其是在临床异质性人群中。

结论

在本研究中，我们提出了 UJA 框架------一种利用静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）进行跨站点 MDD 分类的领域适应方法。该框架通过对抗性训练同时解决领域层面和类别层面的分布偏移问题，使 UJA 无需目标标签即可学习出具有领域不变性和类别区分性的表征特征。该框架将多头自注意力机制与互补对齐模块相结合，用于建模功能连接关系，从而实现跨异质性影像站点的稳健泛化能力。针对多站点数据集的大量实验表明，在无监督场景下， UJA 始终优于传统及最先进的基线方法。消融分析进一步验证了两种对齐组件的协同作用：领域层面对齐可缓解全局分布不匹配，而类别层面对齐则增强语义一致性；二者协同作用对降低跨站点变异具有关键作用，凸显了 UJA 作为神经影像学临床应用实用工具的巨大潜力。