AML 是一种侵袭性的血液癌症，其特征是骨髓中异常的髓系细胞过度增殖。
ONC213 是一种新型的伊米普利酮类化合物，对AML细胞具有抗肿瘤活性，我们希望通过研究探索其潜在的作用机制，特别是ONC213对AML干细胞的影响。
Z-VAD-FMK是一种可渗透细胞的，不可逆pan-caspase抑制剂，抑制细胞凋亡的全部特性。其结构式如下图所示：
研究人员使用了多种实验方法来评估ONC213的活性和机制。
首先，通过MTT实验测定了ONC213对AML细胞系和原发性患者样本的细胞毒性。接着，使用Annexin V-FITC/PI染色和流式细胞术分析了ONC213诱导的细胞凋亡。
此外，还利用海马分析技术评估了ONC213对线粒体呼吸的影响。为了深入了解ONC213的分子机制，研究者进行了RNA测序和靶向代谢组学分析，以研究ONC213对基因表达和细胞代谢的影响。
最后，在小鼠AML模型中评估了ONC213的体内抗肿瘤效果。
研究结果表明，ONC213在体外和体内模型中均显示出对AML细胞的显著抗肿瘤活性，特别是对AML干细胞。ONC213通过抑制α-KGDH活性，导致线粒体呼吸受损，进而诱导线粒体应激反应和蛋白质合成抑制。这些变化最终导致了依赖氧化磷酸化的AML细胞的凋亡。
此外，ONC213在PDX模型中对复发性AML的LSCs也显示出敏感性。
因此，我们得出结论，ONC213通过抑制α-KGDH活性，诱导线粒体应激反应，并减少依赖氧化磷酸化的AML细胞的存活。
研究中用到的pan-caspase抑制剂 Z-VAD-FMK 购自 AbMole生物 Z-VAD-FMK | 187389-52-2 | 美国AbMole
在未来的研究中，需要在更广泛的AML样本中验证ONC213的效果，并探索其联合使用的潜力。此外，我们还需要深入了解ONC213的作用机制，以便更好地预测其在应用中的安全性。