精神分裂症被认为是遗传度最高的精神疾病之一，具有很强的发育因素。大规模人类基因组研究已经鉴定出许多被认为会增加精神分裂症可能性的遗传变异。然而，这些遗传风险变异与精神分裂症潜在神经生物学之间的联系尚不十分清楚。填补这一知识空白提供了至关重要的信息，最终可能有助于开发针对该疾病的疗法。
2026年5月20日，在《Science Advances》上发表了题为"Schizophrenia risk gene ZNF804A controls ribosome localization and synaptogenesis in developing human neurons"的研究。该研究采用精准功能基因组学方法，结合CRISPR-Cas9基因编辑技术，在发育中的人类皮层谷氨酸能神经元中敲除ZNF804A基因的外显子3。结果显示，ZNF804A在胎儿发育中期（孕中期）的谷氨酸能神经元中表达最高。突变神经元表现出局部蛋白质翻译异常加速：核糖体过量转运至树突末梢，导致突触蛋白密度增加，突触后电兴奋性显著增强。研究通过高内涵共聚焦成像、细胞区室特异性蛋白质组学和局部蛋白质合成效率测定，首次将ZNF804A的两个已知细胞功能------突触调控和蛋白质合成调控------联系起来，揭示了该风险基因通过控制树突局部翻译来调节兴奋性突触形成的机制。
研究人员表示："虽然之前的大规模遗传研究已经确定了精神分裂症的遗传风险因素，但它们无法告诉你该基因在发育的哪个阶段活跃，或在哪种细胞类型中表达。为了获取这些信息，我们需要使用精准功能基因组学。"
关于首个从基因组数据中鉴定出的精神分裂症相关基因ZNF804A的机制，人们知之甚少。该研究确定了ZNF804A在一个重要发育窗口中最活跃的特定神经元类型。研究结果还在与该基因相关的两个先前已知的细胞过程------突触调控和蛋白质生产调控------之间建立了一种新颖的联系。
研究人员说："精神分裂症是一种高度复杂的疾病。它既有遗传成分，也有环境成分。目前人类基因组研究已鉴定出287个位点。能够理解这些基因在神经元中正常发挥的功能，是理解该疾病生物学的一大进步。"
大脑发育是一个精心协调的过程，由顺序激活的基因触发，这些基因精确地编排不同类型神经元和支持细胞在大脑中的成熟。要理解发育障碍，确定基因激活的时间至关重要。该研究证实ZNF804A在发育早期最为活跃，这与先前研究表明它在神经发育的孕中期在大脑中高表达的结果一致。新研究揭示，ZNF804A在这一发育时期的谷氨酸能神经元中最活跃。至关重要的是，这帮助研究人员将研究重点聚焦于这一特定发育阶段的这一特定神经元类型。
为了理解ZNF804A如何导致精神分裂症的潜在神经生物学并最终导致其症状，研究人员阻止了该基因在这些谷氨酸能神经元中正常发挥功能。为此，他们采用了一种称为CRISPR-Cas9的基因编辑方法。这种方法通过切除特定基因DNA的一部分，使其翻译成相应蛋白质的能力减弱。本质上，它在细胞中执行正常功能的能力会降低。通过观察干扰ZNF804A后发生的变化，研究人员可以推断该基因在发育过程中可能发挥的作用，以及与精神分裂症相关的突变神经元中哪些细胞过程可能发生了改变。
发育中的谷氨酸能前脑神经元是研究ZNF804A功能的合适模型
随后，科学家使用显微镜观察ZNF804A基因活性被抑制的神经元之间的连接点------突触。这些连接点由位于神经元膜上的一系列蛋白质运行。有些位于发送信号的神经元上，有些位于接收信号的神经元上。这些突触蛋白数量的变化会影响神经元发送和接收信号的方式。显微镜图像显示，谷氨酸能神经元之间的突触处有更多的蛋白质，表明它们可能比正常神经元更具电兴奋性。这通过化学刺激神经元得到了证实，化学刺激使它们更加电活跃。ZNF804A基因较少的神经元比正常神经元反应更强烈。
一些位于突触处的蛋白质可以通过一个称为"蛋白质翻译"的过程产生，在该过程中，蛋白质的生物学蓝图（称为mRNA）被读取，并产生相应的蛋白质。通常，如果神经元中正在制造更多蛋白质，科学家会看到更多翻译的证据。神经元是具有独特形状的细胞，像有许多分支突起的树木。神经元之间的连接点可以在神经元的许多部位形成，但通常位于最小的分支------树突上。为了让蛋白质到达这些突触，神经元必须将核糖体（构建新蛋白质的机器）运输到树突分支的末端。这提供了一种调节特定神经元连接处蛋白质生产量的理想方式：通过控制核糖体的位置和可用于制造新蛋白质的数量。
ZNF804A 功能丧失的转录组效应显示与细胞粘附和谷氨酸能突触相关的基因发生了紊乱。
精神分裂症风险基因ZNF804A先前已与细胞的蛋白质翻译机制相关联。然而，这如何与突触和神经元之间的信号传导联系起来尚不清楚。新研究发现，ZNF804A受损的神经元具有更多的突触，并且在其树突中局部产生更多的蛋白质，这为ZNF804A的这两个细胞功能提供了关键联系。这为全面理解该基因在神经元发育中作用的机制铺平了道路。
研究人员表示："我们想强调的是，这些对发育中神经元进行的特定遗传操作并不完全模拟与精神分裂症相关的全部遗传风险。相反，它们是一种工具，使我们能够理解特定风险基因（本例中为ZNF804A）在特定细胞类型和发育时间点控制着什么。这反过来又阐明了可能受特定精神分裂症相关基因突变（如ZNF804A突变）影响的生物学过程和通路。下一步是大规模使用这些工具，探究与精神分裂症相关的多种风险基因是否以及如何汇聚于相似的通路并产生相似的表型。"
解读：脑海科技
参考文献
Sichlinger, L., Hausherr, M., Guerrisi, S., Dutan-Polit, L., Chennell, G., Nagy, R., Matuleviciute, R., Nasser, F., Farkas, S., Bamford, R. A., Leung, S. K., Duarte, R. R. R., Powell, T. R., Mill, J., Marcus, K., Vernon, A. C., & Srivastava, D. P. (2026). Schizophrenia risk gene ZNF804A controls ribosome localization and synaptogenesis in developing human neurons. Science advances, 12(21), eaea0755. https://doi.org/10.1126/sciadv.aea0755