An ECG biomarker for sudden cardiac death discovered with deep learning
An ECG biomarker for sudden cardiac death discovered with deep learning | Nature
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本文背景：
心源性猝死很多是由致命性心律失常引起的，理论上可以用植入式除颤器预防。但现实中，医生很难提前准确判断哪些人真正高危。当前广泛使用的指标主要是 左心室射血分数 LVEF，但它有两个明显问题：一是漏掉很多后来发生猝死的人；二是把不少低风险患者也判为高风险，导致除颤器植入可能没有实际收益。
本文 motivation：
作者想利用大规模 ECG 心电图数据 + 死亡证明/电子病历，训练深度学习模型，寻找一种新的、便宜、可推广的 ECG 生物标志物，用来更准确预测心源性猝死风险，并且尝试解释模型到底"看到了"什么 ECG 形态特征。
解决的当前问题：
它主要解决的是：现有猝死风险分层不准、LVEF 预测能力有限、缺少低成本大规模筛查工具 的问题。文章中模型识别出一个占样本 2.2% 的高风险人群，其年猝死率约 7.0% ，高于低 LVEF 人群的 4.6% ；并且这些高风险患者中 86.1% 没有被 LVEF 标记出来，说明模型发现了传统方法遗漏的人群。
本文的图表：
Table 1：Sweden lockbox 样本基本信息
说明验证集的样本构成：患者数、ECG 数量、年龄、性别、是否发生猝死、是否有 VF/VT、LVEF、心衰、心梗、糖尿病等风险因素。
**目的：**证明研究样本是什么样的，并显示发生猝死的人通常年龄更大、男性比例更高、心血管风险因素更多。
Table 2：除颤器与死亡率的回归分析
比较高风险 ECG 患者、有低 LVEF 患者，在是否植入除颤器后的死亡差异。
**目的：**说明模型标记出的高风险 ECG 人群，植入除颤器后死亡率低于预期，提示这类患者可能真的能从除颤器中获益。但这是观察性分析，不是随机试验，不能完全证明因果。
Figure 1：模型预测风险越高，猝死率越高
横轴是模型设定高风险人群的阈值，纵轴是这些高风险人群一年内猝死率。
目的：说明模型能把真正高危的人挑出来。作者选定最高风险约 2.2% 的人为高风险组，其年猝死率约 7.0%，高于低 LVEF 人群。
Figure 2：模型不仅预测死亡，也预测导致猝死的心律失常
a 图是瑞典数据，显示模型高风险组的 VF/VT 或猝死率更高；b 图是美国数据，也显示高风险组 VF/VT 发生率明显升高。
目的：证明模型预测的不是普通死亡风险，而更接近"致命性心律失常风险"，并且能在美国数据中泛化。
Figure 3：ECG 模型和 LVEF 找到的人群重叠很少
图中比较模型高风险 ECG 人群和低 LVEF 人群。两者重叠很小，很多模型识别出的高风险患者并没有低 LVEF。
目的：说明该模型不是简单重复 LVEF，而是发现了传统指标漏掉的新高危人群。
Figure 4：把模型发现的 ECG 形态可视化
展示同一个低风险 ECG 经过生成模型"变形"成高风险 ECG 后，12 导联波形的变化。aVL 导联处标出了一个新的形态特征。
目的：解释深度学习模型到底"看到了"什么，而不是只给出黑箱预测。
Fig.4 的可解释性不是靠传统的 saliency map，而是靠 "生成式反事实解释" 做的。简单说，它做了三步：
1. 先有一个预测模型
这个模型输入 ECG 波形，输出"未来猝死风险"。但它本身是黑箱，只知道风险高低，不知道具体看了什么。文章也说，普通 saliency map 只能告诉你模型"看哪里"，不能告诉你模型"看到了什么形态"。
2. 再训练一个生成模型
生成模型可以生成 ECG 波形。作者把一个真实的低风险 ECG 输入进去，然后让生成模型一点点修改这个 ECG，使预测模型给出的风险逐渐升高。也就是：原始低风险 ECG → 逐步 morph → 高风险 ECG。
3. 比较修改前后波形差异
因为起点是同一个人的 ECG，所以很多无关差异被控制住了。最后能看到：到底哪些波形变化会让模型认为风险变高。Fig.4 中主要看到两个东西：
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一些已知高危相关形态，比如电轴偏移、poor R-wave progression；
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更重要的是，aVL 导联 QRS 末端出现一种新的形态：R 波末端变钝、拖尾，原来低风险 ECG 中尖锐的 S 波消失了。图中橙色箭头指的就是这个。
所以它"解释"模型的方式是：
不是直接看神经网络内部，而是构造一个反事实 ECG：如果把同一个人的 ECG 改成什么样，模型风险会升高。这个变化形态就是模型使用的风险信号。有点像NLP中的比较变异前后的对碱基的预测概率最大的某些SNP就是关键变异。
但要注意，它解释的是 模型预测依据，不是直接证明生理因果机制。真正进一步验证，是 Fig.5 把 aVL 这个新形态量化成特征，再证明这个特征本身也能预测猝死风险。
Figure 5：量化 Figure 4 中的新 ECG 生物标志物
放大 aVL 导联中 R 波峰到 QRS 结束的部分，并用一阶差分、二阶差分来量化波形变化。
目的：把视觉上看到的"高风险波形特征"转化成可计算的指标，证明它本身也能预测猝死风险。
**Q：作者怎样证明这个"新发现的 ECG 生物标志物"是真的有用，而不是偶然发现？**本文不是只靠一个测试集验证，而是通过独立测试集、外部国家数据、LVEF 对比、心律失常结局、除颤器获益分析和 ECG 形态量化，多角度验证这个新发现。