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引言
类淋巴系统被提出作为促进代谢废物产物（包括淀粉样蛋白--β和其他溶质）从脑内清除的一条通路。在此模型中，脑脊液CSF沿着与血流相同方向的动脉周围间隙流动，进入实质，与间质液ISF混合，并通过静脉周围间隙以及沿颅神经和脊神经排出废物。虽然脑脊液定向流动的潜在机制尚未完全明确，但已提出两种主要驱动力：诱导血管周围间隙振荡运动的动脉搏动，以及呼吸（尤其是在人类中的吸气）。然而，作为唯一驱动力时动脉搏动可能太弱；微动脉血管舒缩运动（约0.1 Hz）独立于脉动血流发生，并已被提出作为清除的有效动力，特别是当动脉壁因年龄增长和动脉硬化而变得僵硬时。此类血管舒缩运动的幅值可通过由诱发的神经元活动引起的功能性充血而生理性增加，导致在小鼠中观察到的清除率增加。此外，脑室和基底池中的宏观脑脊液流动也由与整体神经元活动变化相关的脑血容量的大尺度振荡或其他生理因素（如呼吸、二氧化碳波动、血压和交感缩血管）驱动。另一个被提出的驱动力是渗透压梯度效应，该效应可能在脑脊液流动中起重要作用。总体而言，个体驱动机制的贡献可能因解剖位置而异，并随脑状态而变化。
多项研究表明，睡眠调节与类淋巴转运相关的生理振荡。在21世纪初，两项研究证明了在睡眠期间功能性磁共振成像中存在超慢、大幅度的血氧水平依赖信号波动，提出了此类振荡可能与血管舒缩运动相关的观点。通过同步脑电图和功能性磁共振成像记录，进一步研究了类淋巴系统背景下这些血氧水平依赖波动，证明慢波脑电图活动协调了全脑血流动力学（血氧水平依赖功能性磁共振成像信号波动）和脑脊液振荡，导致脑脊液整体流量增加。最近的研究在人类中证明，非快速眼动睡眠与极低频≤ 0.1 Hz血管舒缩搏动功率以及呼吸搏动的显著增加相关，并且这些变化在空间上与脑电图慢振荡重叠。除此之外，在小鼠中的研究表明，睡眠通过降低去甲肾上腺素能信号介导的间质间隙扩张，从而降低血管阻力、调节血管舒缩运动并促进液体循环，来增强废物清除效率。这些发现表明，睡眠重组了脑脊液动力学并可能促进代谢物交换。
另一个驱动该系统的潜在因素可能是昼夜节律。例如，一项小鼠研究表明，类淋巴活动表现出内源性节律，流入和清除的峰值发生在休息中期；相比之下，脑脊液从脑到外周的引流表现出相反的日间模式，提示脑脊液的分布和运动可能受一天中的时间调节。类似地，使用动态对比增强磁共振成像在清醒大鼠中进行的研究表明，类淋巴流入和实质分布在光照阶段最低，在黑暗阶段最高，进一步支持脑脊液/间质液交换的昼夜节律调节。有趣的是，最近一项使用健康成人大型队列的功能性磁共振成像数据研究表明，一天中的时间与血氧水平依赖信号波动幅值的变化相关。在上午8点至晚上10点之间采集的静息态功能性磁共振成像数据显示，全脑灰质血氧水平依赖信号和全脑功能连接在整个白天均下降。值得注意的是，这种下降不能完全由呼吸等生理因素解释，尽管呼吸变化经典地与功能性磁共振成像信号变化相关。其他研究已证实，静息态功能组织在一天中有所变化，且独立于个体的睡眠类型。总之，这些发现强调了昼夜节律时相对脑活动的强烈影响，并强调了在类淋巴系统框架内研究脑脊液动力学时考虑一天中时间的重要性。然而，这些先前的研究要么聚焦于动物，要么仅检测了全脑信号变化或功能连接，而未直接评估脑脊液动力学或脑脊液-灰质耦合。相比之下，此研究将这些发现扩展到人类，并为脑脊液-灰质耦合的昼夜变化提供了新的见解，突出了昼夜节律时相与宏观脑脊液动力学之间先前未被报道的联系。
基于这些发现，人体研究已探究了宏观脑脊液动力学如何在时间上协调。功能性磁共振成像已被用于评估全脑血流动力学，特别是通过测量全脑灰质血氧水平依赖信号与脑脊液流入信号之间的耦合。为了研究人类受试者脑脊液动力学的昼夜变化，此研究依赖于功能性磁共振成像数据中基底池的全脑灰质血氧水平依赖信号与脑脊液之间的耦合。尽管是间接的，但多条证据表明该测量指标与脑废物清除相关。首先，实验研究表明，全脑灰质血氧水平依赖-脑脊液耦合在睡眠期间更高，与较高的脑清除率相关，而在气体麻醉期间较低，反复证明气体麻醉会降低脑脊液流动和脑废物清除。其次，全脑灰质血氧水平依赖-脑脊液耦合随年龄增长而降低，并与多种神经精神疾病（包括阿尔茨海默病）相关，而阿尔茨海默病已被独立证明是一种脑清除受损的疾病。值得注意的是，此研究最近发现，年轻（而非老年）健康受试者在睡眠剥夺后耦合增加，表明在实验性扰动后可能存在恢复脑脊液流动的代偿机制。使用该方法的已发表研究表明，这些信号在非快速眼动睡眠期间强烈耦合，并在时间上与慢波脑电图活动相关联。具体而言，他们证明全脑灰质血氧水平依赖波动先于脑脊液流入，提示了一种同步皮层活动和随后的血容量变化促进脑脊液流动的潜在机制。
此研究的主要目的是探究反映宏观脑脊液动力学的全脑灰质血氧水平依赖信号与脑脊液信号之间的耦合是否随一天中的时间变化。在探索性分析中，此研究还评估了这些信号幅值的变化是否与耦合的改变相关。最后，考虑到睡眠-觉醒调节涉及两个相互作用的过程，即反映累积睡眠压力的睡眠稳态和受光照影响的内源性24小时昼夜节律，此研究检测了匹兹堡睡眠质量指数所测量的睡眠质量在调节该耦合指标中的作用。这种方法使得此研究能够探究观察到的脑脊液动力学变化是主要由一天中的时间驱动，还是还受到个体睡眠质量差异的影响。
方法
数据集
此研究使用的数据来源于人类连接组项目S1200 公开数据存储库。人类连接组项目获得了华盛顿大学机构审查委员会的批准，所有参与者均按照赫尔辛基宣言提供了书面知情同意书。此研究涉及对非限制性、完全匿名、公开可用的开放获取数据的二次分析。此研究获得所在机构（慕尼黑工业大学）伦理委员会的伦理豁免。所有使用的数据均符合人类连接组项目开放获取数据使用条款。这些数据包括在上午7:38至晚上10:23之间采集的静息态功能性磁共振成像（每位参与者一次扫描），以及使用匹兹堡睡眠质量指数调查的睡眠质量问卷，来自1069名年龄22-35岁的健康女性和男性成年人，少数参与者年龄大于35岁n = 11。根据可用的年龄组信息，大多数参与者处于22-25岁n = 194、26-30岁n = 386和31-35岁n = 284 年龄范围。该数据集的排除标准为：有记录的神经精神疾病、神经系统疾病、糖尿病、高血压、早产以及与物质使用相关的严重症状。人类连接组项目 1200 静息态方案包括两个阶段的数据采集。出于此研究目的，此研究考虑了来自875名参与者（468名女性）的第一阶段中磁共振成像数据。194名参与者因过度头动被排除。
磁共振成像采集与预处理
采集参数
功能性磁共振成像数据采用西门子 3T Skyra 配合32通道头部线圈采集。此研究使用 T1 3D磁化准备快速梯度回波（重复时间 TR = 2400 ms，回波时间 TE = 2.14 ms，体素大小 = 0.7 mm 各向同性）以及第一个扫描试次，即 REST1，的14.4分钟长（1200帧）梯度回波平面成像图像，采用从左到右相位编码，扫描参数如下：TR = 720 ms，TE = 33.1 ms，翻转角 = 52°视野 FOV = 208×180 mm (POxPE)，矩阵= 104×90(POxPE)，回波间隔 = 0.58 ms，带宽 BW = 2290 Hz / Px。层厚设为 2.0 mm，72层，2.0 mm 各向同性体素，多波段加速因子为8。
预处理
遵循先前关于类淋巴系统和磁共振成像已发表成果，此研究使用 FSL 软件版本 6.0 执行了最小预处理流程，步骤如下：丢弃血氧水平依赖时间序列的前五个时间点以确保稳态磁化，并使用 MCFLIRT 进行重排。由于时间分辨率（TR = 0.72 s）足够高，层时差异对时间对齐的影响极小，因此未应用层时校正。使用 Flirt 进行解剖图像和功能图像的配准。解剖图像的分割用于创建皮层掩膜。
运动校正
运动校正使用 MCFLIRT 执行，该工具将所有体积重排到参考图像。除了此标准校正步骤外，还使用 FSL运动异常值函数计算的平均逐帧位移来评估头动。平均逐帧位移大于 0.2°的受试者被排除，剩余 875 名受试者进行分析。此外，对于进一步分析，单个时间序列按照擦除程序进行校正：显示 FD > 1 的时间点被去除，包括该事件前 2 个时间点和后 3 个时间点。作为擦除对时间序列影响的对照分析，此研究使用未去除时间点的原始数据重新进行分析，产生相似的结果。（去除时间点与未去除时间点的所有耦合值之间的皮尔逊相关系数：r = 0.998，p < 0.001）。
创建用于时间序列提取的掩膜
全脑灰质血氧水平依赖信号 (gGM BOLD) 和脑脊液信号使用个体、受试者特定的掩膜进行提取。时间序列经去趋势处理并在 0.1 Hz 和 0.01 Hz 之间进行带通滤波。为了生成全脑灰质掩膜，从解剖图像分割中导出灰质概率图，并使用哈佛-牛津皮层图谱选择仅皮层体素，配准到受试者空间。对于脑脊液，按照所述方法创建掩膜。对脑脊液流入效应敏感的体素，通常位于成像体积的底层切片，由于新鲜水的流入而表现出高信号强度。因此，此研究在此底层切片中围绕脑干定义了一个圆形感兴趣区，该区域可靠地捕获这些流入敏感的脑脊液波动。为了管理大数据集，体素选择是自动化的：如果体素的平均强度超过所有感兴趣区体素均值的1.8倍，且其标准差超过平均标准差的2.3倍，则纳入该体素。这些特定阈值是在对全样本的 10% 进行视觉检查后选择的。在每个检查的案例中，自动选择的体素与手动选择的体素非常匹配，证实了阈值方法的适用性，同时确保了整个队列的可重复性。
耦合计算：负导数和互相关方法
对于每位参与者，使用两种方法估计预处理后的全脑灰质血氧水平依赖信号与脑脊液信号之间的耦合。在第一种方法中，计算全脑灰质血氧水平依赖信号的一阶导数，然后乘以 - 1，产生负一阶导数，然后使用双变量皮尔逊相关将该信号与脑脊液时间序列相关联。所得相关系数作为耦合值，遵循所述方法。在第二种方法中，基于所述方法，使用信号之间的互相关计算耦合；提取滞后 +3.6 秒（对应5个重复时间）处的互相关系数作为耦合值。该滞后对应于先前报道的全脑血氧水平依赖信号变化与随后的脑脊液流入之间的延迟。
关于后续解释，需要注意这两种方法产生的耦合值符号相反。负导数方法将产生正相关系数，其中较高的值表示较强的耦合，而互相关方法将给出负系数，反映了预期的全脑灰质信号与时移脑脊液信号之间的反相关。这意味着更负的值表示更强的耦合。
幅值计算
为确保结果不受特定方法偏倚，使用两种方法计算信号幅值：第一种，取时间序列中最大值与最小值强度之间的差值；第二种，计算其标准差。
其他变量
**一天中的时间。**为了解决此研究关于全脑灰质血氧水平依赖-脑脊液耦合是否随一天不同时间变化的目标，此研究提取了每位参与者的确切扫描采集时间，并用于计算一个连续变量。该变量使用线性变换计算：一天中的时间=小时（扫描时间）+分钟（扫描时间）/60+秒（扫描时间）/3600。然后使用所得值作为统计模型中的连续预测变量，使此研究能够评估耦合测量指标中潜在的昼夜变化。
**睡眠质量。**为了进一步探究个体睡眠特征是否调节全脑灰质血氧水平依赖-脑脊液耦合，此研究使用匹兹堡睡眠质量指数评分检验了与睡眠质量的关联。匹兹堡睡眠质量指数提供了全局评分（范围：0-21；评分 > 5 表示睡眠质量差或受损）和七个亚类：主观睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠时长、习惯性睡眠效率、睡眠障碍、安眠药物使用和日间功能障碍，每个亚类范围从0到3（0为最佳）。除了这些序数评分外，此研究还提取了自我报告的平均睡眠时长（小时，连续变量）。使用这些变量来检验耦合变化主要由一天中的时间解释，还是也由个体睡眠差异解释。
统计
为了评估全脑灰质血氧水平依赖-脑脊液信号耦合是否随一天中的时间变化，此研究计算了个体耦合值与扫描采集时间（即一天中的时间）之间的皮尔逊相关。这为耦合强度与一天中时间相关的变化提供了初步检验。
作为验证分析，此研究还检验了全脑灰质血氧水平依赖和脑脊液信号的幅值是否在一天中变化。这也使用斯皮尔曼相关进行评估。该分析旨在复现先前关于灰质血氧水平依赖昼夜变化的研究发现，此外此研究还检验了脑脊液幅值是否以相同方式变化。为了探索睡眠的作用，此研究进行了耦合值与匹兹堡睡眠质量指数评分之间的探索性皮尔逊相关，包括全局评分、其七个亚类以及连续睡眠时长变量。应用了多重比较校正(Bonferroni, α = 0.05/8)。这些分析使此研究能够检验耦合强度的变化是由昼夜节律时相（即一天中的时间）、睡眠稳态（睡眠时长）还是主观睡眠质量的个体差异来解释。
最后，为了评估一天中的时间、睡眠和信号幅值对耦合强度的综合影响，此研究以耦合作为因变量进行了多元线性回归。模型包括一天中的时间、睡眠时长（小时）和全脑灰质血氧水平依赖幅值（标准差）作为预测变量：
年龄未包含在模型中，因为先前研究表明在健康年轻成人中，全脑灰质血氧水平依赖与脑脊液耦合没有显著的年龄相关差异。同样，头动未作为协变量包括，因为运动效应在预处理期间已通过标准运动校正和擦除程序得到处理。
为了评估潜在的性别差异，此研究分别分析了男性和女性。睡眠时长（小时）和一天中的时间（线性化）作为预测变量纳入每个性别的单独线性回归模型。此外，拟合了交互模型以评估性别是否调节睡眠时长或一天中的时间对耦合的影响。性别编码为分类变量（男性/女性），睡眠时长源自匹兹堡睡眠质量指数自我报告。
为了评估扫描期间与唤醒波动或困倦相关的耦合变化，此研究分别计算了14.4分钟扫描的前半段和后半段的耦合，并使用配对 t 检验比较其均值。此外，对每个扫描段以及扫描内差异计算了与一天中的时间的相关性，以检验与唤醒相关的变化是否与一天中时间效应相互作用。
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结果
全脑灰质血氧水平依赖与脑脊液之间的耦合随一天中的时间下降
耦合强度在早晨最高，并在一天中显著下降。两种计算方法均证实了这一点：负导数方法 (r = −0.18, p <0.001)和互相关方法(r = 0.08, p < 0.05)。
全脑灰质血氧水平依赖幅值随一天中的时间下降，但脑脊液幅值不下降
与先前的研究发表结果一致，此研究的结果显示全脑灰质血氧水平依赖幅值在一天中显著下降。这一结果与计算方法无关：通过标准差计算，rho = −0.14，p < 0.001（图3A）；通过绝对最大值减最小值计算，rho = −0.12，p < 0.001。脑脊液幅值波动在一天中没有显著变化，与使用方法无关（r = 0.01，p = 0.74）（图3B）
自我报告的睡眠时长与耦合强度相关
在所有匹兹堡睡眠质量指数组分和全局评分中，只有睡眠时长亚类在多重比较校正后显示出与耦合的显著相关（r = 0.10，p < 0.00625）（表1）。进一步分析显示，实际自我报告的睡眠时长（小时）与耦合测量指标（使用负导数方法计算）之间存在显著的负相关（r =−0.11，p < 0.01），表明报告睡眠时长较短的个体表现出更强的全脑灰质血氧水平依赖-脑脊液耦合。此研究样本中报告的睡眠时长范围为3至12小时（平均值±标准差：6.9±1.1小时）。鉴于推荐年轻人睡眠7-8小时，而睡眠不足（即急性或慢性剥夺）不仅与行为和神经改变相关，还与全脑灰质血氧水平依赖与脑脊液之间更高的耦合相关，此研究检验了"短睡眠者"是否驱动了观察到的与一天中时间的相关性。基于短睡眠者可能在一天中的早期时段被扫描的假设。出乎意料的是，睡眠时长与扫描时间确实显著相关（r = 0.09，p < 0.05），这意味着在清晨扫描的受试者通常睡眠较少。为了评估睡眠时长和扫描时间是否独立影响耦合，此研究将样本限制在报告睡眠7-8小时的参与者中（n = 492）。在该子样本中，睡眠时长与扫描时间之间的关联不再显著（r = 0.02，p = 0.74），而一天中的时间与耦合之间的相关性仍然稳健（r = −0.17，p < 0.001），与完整数据集中观察到的结果相当。该分析用于确认耦合随一天中的时间降低独立于报告的睡眠量。
睡眠相关和时间因素（如一天中的时间）促成全脑灰质-脑脊液耦合的波动
线性回归模型 (F(3, 870) = 35.6, p < 0.001)解释了大约 13% 的方差(R2 = 0.13，校正后 R2 = 0.13).。较短的睡眠时长与耦合增加相关(β = - 0.01, p < 0.05)，且耦合也随时间推移而下降(β =−0.08, p <0.001)。全脑灰质血氧水平依赖信号中较高的幅值与耦合增加相关(β =0.005, p < 0.001)。这些结果表明，睡眠相关和时间因素均促成全脑灰质-脑脊液耦合的波动。
性别特异性分析
与先前文献一致，男性参与者表现出比女性更高的平均耦合值（0.58 vs. 0.51，t检验：p < 0.001）。当分别分析时，睡眠时长是男性耦合的显著预测因子（估计值 = −0.0191，p < 0.01），但在女性中不是（估计值=−0.0125，p = 0.12）。一天中的时间在男性中显示出比女性更强的负相关（估计值=−0.0115，p < 0.001 vs. 估计值=−0.0083，p < 0.01）。交互模型证实，性别与一天中的时间（p = 0.39）或睡眠时长（p = 0.49）之间没有显著的交互作用，表明时间和睡眠对耦合的影响不受性别的显著调节。
扫描期间唤醒波动的评估
配对比较显示，耦合在扫描的后半段较高（前7分钟均值：0.53；后7分钟均值：0.58；配对 t 检验：p< 0.001），表明参与者可能随着扫描进行变得不那么容易被唤醒或部分入睡。这与先前的报告一致，即在静息态功能性磁共振成像期间，特别是在闭眼条件下，由于缺乏外部刺激或任务需求，耦合会波动。与一天中时间的相关性在两个扫描段中相似(r =−0.164, p < 0.001 vs. −0.160, p < 0.001)，并且扫描内耦合差异与一天中的时间无关(r = −0.0002, p =0.996)，表明这种增加的发生与一天中的时间无关。
讨论
随着在类淋巴系统背景下理解脑血流与流体动力学的兴趣和相关性迅速增长，识别与之共变或影响它的因素至关重要。此研究探究了来自人类连接组项目的大型健康成人队列中，全脑灰质血氧水平依赖信号与脑脊液信号之间的耦合是否在一天中发生变化。此研究还检验了信号幅值和睡眠相关变量是否促成这种变化。此研究的结果显示，全脑灰质与脑脊液之间的耦合强度随一天中的时间下降，提示类淋巴活动在一天中较晚时间减少，且与报告的睡眠量无关。此研究还观察到，虽然全脑灰质血氧水平依赖幅值在一天中下降，但脑脊液信号幅值保持稳定。这些发现强调，昼夜节律和睡眠相关因素均促成宏观脑血流动力学的波动。
健康成人耦合强度的昼夜变化
此研究的结果显示，全脑灰质-脑脊液耦合与一天中的时间之间存在显著的负相关(r = −0.18, p < 0.001)，表明血氧水平依赖-脑脊液动力学存在昼夜调节。这与同样支持类淋巴功能昼夜节律调节的动物实验相似。例如，脑脊液从大池到淋巴结的引流表现出与类淋巴流入相反的、依一天中时间而变化的变化，且水通道蛋白-4的血管周围极化在休息阶段达到峰值。值得注意的是，水通道蛋白-4的缺失消除了类淋巴流入和脑脊液引流中的昼夜差异，提示水通道蛋白-4支持脑脊液分布的昼夜节律影响。此外，有研究表明，睡眠增强废物清除效率的一个可能机制是由神经调节效应介导的，特别是通过降低去甲肾上腺素能张力，这促进间质间隙扩张和更好的液体交换。有趣的是，值得注意的是，神经调节系统本身通过下丘脑通路受到强烈的昼夜节律控制，这可能影响血管周围空间大小和通透性在一天中的变化。尽管扫描期间唤醒水平存在极可能的波动，此研究的结果表明，在耦合强度中观察到的一天中时间效应主要由昼夜节律影响驱动，而非简单反映睡眠-觉醒状态的差异。
先前的研究表明，灰质信号幅值在一天中波动。作者假设，警觉性和唤醒水平的变化（已知会影响功能性磁共振成像全局信号幅值）可能是这些波动的基础。该假设基于若干证据。例如，有研究报告称，在闭眼休息期间，全局信号幅值与脑电图定义的警觉性呈负相关，并且存在时变的功能性磁共振成像模式可以近似与唤醒相关的电生理神经模板。然而，全脑灰质幅值在较晚时间下降，这与如果仅降低警觉性是主要驱动因素所预期的相反。他们假设呼吸等生理因素可能解释这一点，但这些变化不能完全解释幅值模式，头动或心率变异性也不能，提示昼夜节律可能在脑动力学中起重要作用。
在此研究的数据中，此研究也观察到全脑灰质血氧水平依赖幅值在一天中下降。有趣的是，脑脊液信号幅值没有表现出这种昼夜变化。这种分离表明耦合强度的下降不太可能仅由脑脊液信号幅值的变化驱动，而可能是由全脑灰质血氧水平依赖波动与脑脊液流动之间时间协调的改变所驱动。这一解释与先前的人类工作一致，该工作证明脑脊液动力学可以独立于睡眠而受昼夜节律调节。在该研究中，作者使用相位对比磁共振成像而非此研究使用的宏观全脑灰质血氧水平依赖-脑脊液耦合，专门测量了通过脑导水管的脑脊液流动；其关于昼夜节律因素独立于睡眠结构影响脑脊液流动的发现支持了时间协调（而非仅幅值）对于理解脑脊液动力学至关重要的观点。此外，重要的是要注意，一项超快速磁共振脑电图研究表明，宏观脑脊液运动源于几个生理上不同的搏动机制，包括心血管和呼吸搏动，以及慢血管舒缩甚低频和低频波动，这些机制表现出独特的空间和时间特征。这些机制可能随行为或昼夜节律状态而变化，并可能促成了此研究中观察到的灰质-脑脊液耦合的昼夜调节；然而，此研究对脑脊液功能性磁共振成像衍生信号的幅值测量并未捕获这些机制。最后，脑脊液通路在解剖学上是异质的，并非所有蛛网膜下腔室都能自由沟通，这意味着功能性磁共振成像衍生的脑脊液信号可能代表多个液体区室的混合，而非类淋巴转运的直接读数。
睡眠时长在耦合强度中的作用
区分影响类淋巴活动的两个调节因素至关重要：昼夜节律和睡眠。此研究能够证明睡眠小时数很重要。此研究观察到，较短的自我报告睡眠时长与较高的耦合强度相关。这一结果可能反映了急性睡眠限制或慢性睡眠不足的生理影响。这一发现与此研究先前关于急性睡眠剥夺的发表结果一致，在该研究中，与正常夜间睡眠相比，年轻睡眠剥夺个体表现出更高的全脑灰质血氧水平依赖-脑脊液耦合。然而，重要的是要认识到，睡眠剥夺也会影响全身生理参数，如血压、心率和呼吸频率，所有这些都会影响血氧水平依赖信号。这些生理变化可能部分介导了观察到的耦合改变。尽管如此，睡眠剥夺本身在此未直接研究，且超出了此研究的耦合强度中的性别差异
与先前的一项研究一致，此研究的发现表明，全脑灰质血氧水平依赖与脑脊液信号之间的耦合在男性和女性参与者之间存在差异。男性参与者表现出比女性更高的平均耦合值，并且一天中的时间对耦合的影响在男性中更强。睡眠时长仅预测男性的耦合，而在女性中其效应较弱且不显著。交互分析表明，性别并未显著调节耦合与睡眠时长或一天中时间之间的关系。
这些结果表明，生物学和/或行为学上的性别相关因素可能导致观察到的耦合动力学变异性。潜在的机制可能包括昼夜节律时相、激素影响或睡眠行为模式的差异。不幸的是，人类连接组项目数据集中未提供月经周期阶段或激素状态的信息，阻碍了对这些因素的进一步研究。未来的研究可以探讨这些变量以阐明静息态脑生理学的性别特异性调节因素。
唤醒波动的潜在影响
尽管耦合在扫描内趋于增加（可能反映唤醒水平降低或部分睡眠开始），但这种效应与一天中的时间无关。因此，观察到的耦合在一天中的下降不能归因于参与者在扫描期间入睡，而可能反映了昼夜变化。
局限性
最重要的是，其横断面设计排除了对个体内随时间变化的任何评估。因此，此处使用的全脑灰质血氧水平依赖-脑脊液耦合测量指标应仅被视为大尺度血流动力学和流体相互作用的单时间点快照，而非脑脊液循环或清除效率的动态标志。虽然它为宏观脑脊液流动变化提供了有价值的见解，但它不能直接捕捉复杂的流体动力学，也不能捕捉因果关系或时间动态，特别是考虑到呼吸等生理驱动因素与脑脊液动态调节之间的紧密联系。此外，尽管 0.72 秒的重复时间与较慢采集相比降低了心肺混叠的可能性，但不能完全排除残留混叠效应。此外，这些分析是相关的，这限制了得出因果推断的能力。再者，此研究观察到耦合强度存在显著的个体间变异性，无法完全由测量的协变量解释。未受控制的因素，如唤醒状态、参与者入睡、咖啡因摄入、匹兹堡睡眠质量指数未捕获的个体睡眠障碍或水合状态，可能影响了生理状态，并进而影响血氧水平依赖信号和脑脊液动力学。此研究的另一个潜在局限是，人类连接组项目数据集中未提供参与者扫描当天的确切醒来时间。因此，此研究无法解释功能性磁共振成像扫描时个体先前的睡眠或昼夜节律时相的差异。进一步的局限是，人类连接组项目未提供月经周期阶段或激素状态的信息，使此研究无法评估它们对女性耦合变异性的潜在影响。此外，样本相对狭窄的年龄范围限制了这些发现对老年人群或临床队列的普适性，因为年龄已被证明会影响血氧水平依赖波动的变异性和类淋巴系统清除通路。然而，由于限制在预定义的年龄组和研究人群（即年轻人）的年龄同质性，未评估年龄相关效应。最后，尽管匹兹堡睡眠质量指数是评估睡眠质量的广泛使用工具，但它依赖于自我报告，可能无法准确反映客观睡眠参数，如总睡眠时间或睡眠结构。
结论与未来方向
此研究的发现表明，在探究宏观脑血流动力学和脑脊液流体动力学（特别是涉及全脑灰质血氧水平依赖信号或相关测量指标）的研究中，一天中的时间可能是一个需要考虑的重要因素。未来的研究应旨在更多样化的人群中复现这些发现，并获取更详细的睡眠-觉醒时相信息，理想情况下控制潜在的混杂变量以减少未解释的方差。最后，需要在不同年龄组和临床人群中检验一天中的时间对类淋巴相关动力学的影响。
解读：脑海科技
参考文献
Müller L, Berberich C, Heinrich P, et al. Diurnal changes of cerebrospinal fluid and global signal coupling. Neuroimage. 2026;329:121833. doi:10.1016/j.neuroimage.2026.121833