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1. 引言
重性抑郁障碍是一种以情绪低落和对平时愉快的活动缺乏兴趣为特征的精神疾病。目前，重性抑郁障碍的诊断基于非客观的测量方法，如患者自我报告和精神状态检查，这些方法不一定反映患者潜在的脑活动。静息态功能磁共振成像是一种观察人脑活动的无创技术，越来越多地被用作分类重性抑郁障碍的研究工具，但其作为诊断工具的潜力尚未得到充分探索。
近年来，来自静息态功能磁共振成像的功能连接已被用于分类重性抑郁障碍，因为它反映了不同脑区如何相互作用以支持认知和情绪过程。使用 Pearson 相关估计脑区间同步性的研究表明，与健康对照相比，重性抑郁障碍患者表现出异常的功能连接。研究发现，在重性抑郁障碍患者中，小脑与默认模式网络之间的连接减少，特别是在颞中回和颞下回。另有研究发现，在患有季节性抑郁的年轻个体中，强光治疗改善了抑郁症状并增强了注意力。值得注意的是，成功的强光治疗改变了小脑-默认模式网络连接，特别是小脑-额颞区和小脑内部连接。这种改变在抑郁症的神经病理学中起着关键作用。这些研究的结果强调了不同脑区之间的连接在区分抑郁症中的关键作用。这与本研究核心思想一致，即在探索抑郁症的神经机制时，有必要研究不同脑区之间的连接。
功能连接也广泛用于其他神经系统疾病的分类。然而，先前研究的一个重要局限性是使用了相对较小的样本量。为了使这些结果具有可推广性，需要更大的样本。此外，功能连接的分类性能对于重性抑郁障碍的临床诊断来说还不够高，在这些研究中，分类准确率范围从 58.6% 到 73.3%。值得注意的是，上述引用的研究都是基于功能连接，而功能连接根据定义是非定向的，仅反映两个脑区之间相关性的强度，而非信息传递的方向。因此，应用功能连接来分类精神疾病（如重性抑郁障碍）可能仍存在一些缺陷。
除了功能连接，有效连接是另一种从静息态功能磁共振成像衍生的测量指标，代表信息从一个脑区到另一个脑区的传递。有效连接已被用于研究信息传递的方向和强度，以及它如何促进认知和情绪过程的实现，这对于重性抑郁障碍等精神疾病可能尤其重要。有效连接可以通过格兰杰因果分析等技术获得，该技术推断时间序列数据之间的因果关系，例如从不同脑区记录的神经活动。基于格兰杰因果分析的有效连接已广泛用于功能磁共振成像研究，以揭示脑区之间的因果关系。研究发现，右侧腹外侧前额叶皮层与左侧颞顶联合区之间的有效连接与抑郁症有关。其他研究发现多个与抑郁症相关的有效连接特征。通过在小型样本数据集上仅使用从默认模式网络、背侧注意网络、额顶网络和突显网络中提取的有效连接，获得了良好的重性抑郁障碍分类结果。然而，上述研究存在一些局限性。所使用的样本量相对较小，可能不足以确定有效连接作为诊断重性抑郁障碍的有效生物标志物。
此研究首次使用格兰杰因果分析从大型跨站点重性抑郁障碍数据集"REST-meta-MDD Consortium"中提取有效连接。使用来自不同数据集的数据可以大大提高结果的可推广性。此外，此研究旨在在一个独立数据集上测试结果的可推广性。此研究首先选择具有显著区分能力的特征，然后使用机器学习分类器将重性抑郁障碍受试者与健康对照进行分类。此研究还对与重性抑郁障碍相关的重要有效连接特征进行了数据挖掘。
此研究预测，通过依赖非常大的样本，将比先前研究达到更好的准确率性能。鉴于先前的研究发现以及小脑和小脑-额颞区在情绪调节、认知控制和情绪处理中的核心作用，此研究还预期小脑与额颞区之间的有效连接应该是模型中的主要预测因子。
小脑连接的异常已在几种主要精神疾病中报道，如双相障碍、精神分裂症、广泛性焦虑障碍、强迫症和重性抑郁障碍。先前研究也显示额叶和颞叶区域在重性抑郁障碍中受到影响。基于这些发现，此研究因此预期小脑与额颞区之间的异常连接可能是重性抑郁障碍相比对照的一个特征。
2. 方法
2.1 参与者
在此研究中，此研究使用REST-Meta-MDD Consortium 构建并测试了一个分类模型，该数据库是一个中国人群的跨站点大样本数据集，并提取了有效连接特征。然后，此研究使用提取的重性抑郁障碍相关有效连接特征在 DecNef Project Brain Data Repository 中测试泛化性能，该数据库是一个日本人群的跨站点大样本数据集。所有参与站点均获得了各自机构审查委员。
这两个数据集在多个方面存在差异，包括人群来源、成像设备和采集参数，反映了真实世界条件下多中心数据收集常见的异质性。这些跨中心、人群和扫描参数的变化共同为评估模型的跨域泛化能力提供了一个具有挑战性且临床相关的情境。每个数据集的详细扫描参数见补充附录 1 和附录 2。
2.1.1 用于提取重性抑郁障碍相关有效连接特征的 REST-Meta-MDD Consortium 数据集
本研究所使用的数据集由REST-Meta-MDD Consortium 收集。该数据集包含来自 25 个站点的 1300 例重性抑郁障碍患者和 1128 例健康对照。
为确保数据质量，此研究按照图 1 所示的步骤进行数据筛选。此研究在数据筛选过程中增加了样本丢弃步骤，以排除感兴趣区信号缺失的样本。最终，来自 17 个站点的 832 例重性抑郁障碍患者和 779 例健康对照被纳入此研究的最终分析。在 832 例患者中，318 例为未用药患者，221 例曾接受过药物治疗，293 例的用药状态未知。图 1 展示了病例筛选和排除的流程图。所有参与者的人口学信息汇总于补充表 S1。
2.1.2 用于测试提取的重性抑郁障碍相关有效连接特征泛化性能的 DecNef Project Brain Data Repository 数据集
该数据来自 DecNef Project Brain Data Repository，由日本脑科学促进战略研究计划的一个联盟收集，并得到了日本医学创新先进研究开发项目的支持。所有参与者的人口学信息汇总于补充表 S2。
2.2 数据预处理
使用 DPARSF 软件对数据进行预处理。包括以下步骤：（1）丢弃静息态功能磁共振成像数据的前十个容积，以消除磁场不稳定的影响；（2）应用层时校正并使用六参数线性变换重新排列图像；（3）将 T1 加权图像共同配准到平均功能图像，使用六自由度线性变换但不进行重采样；（4）将 T1 加权图像分割为灰质、白质和脑脊液；（5）将所有图像标准化到MNI空间；（6）使用 Friston 24 参数模型回归头部运动效应；（7）使用时域带通滤波器对所有时间序列数据进行滤波 (0.01--0.1 Hz)。
2.3 有效连接提取
首先对静息态功能磁共振成像数据进行预处理，然后使用自动解剖标记图谱将整个大脑划分为 116 个区域。对于每个区域，通过平均该区域内所有体素的信号获得时间序列。此研究使用 REST-GCA 软件，基于有符号路径系数算法进行有效连接计算。对于 REST-GCA，使用格兰杰因果关系模型计算时间序列之间的有效连接。路径系数的符号表示一个脑区的活动预测另一个脑区活动的增加还是减少，其幅度反映这种定向连接的强度。
对于每个受试者，生成一个大小为 116 × 116 的有效连接矩阵，其中每个元素代表从一个脑区到另一个脑区的有效连接。
2.4 站点方差协调与生物学协变量抑制
使用 ComBat 算法协调站点差异，减少其对分类性能的影响。应用多元线性回归来排除年龄和性别效应，从而最小化生物学协变量对特征的影响。使用 Scikit-learn 的"PowerTransformer"函数来稳定方差并最小化偏度，从而对有效连接特征进行标准化。
具体而言，多元线性回归函数由以下公式定义：
其中i∈{1, .., N}是特征索引，j∈{1,..., M}是参与者索引。
是第j名参与者在去除年龄和性别协变量后的特征值。agej和sexj分别代表第j名参与者的年龄和性别。
和
分别代表第 i 个模型的年龄和性别回归系数。整个有效连接提取流程如图 2 所示。
2.5 特征选择与分类模型
因为提取的特征数量远远超过样本数量，所以需要进行特征选择以降低维度。此处使用的特征选择和分类模型与此研究先前使用功能连接和网络属性分类抑郁症并提取生物标志物的研究相似。此研究首先使用双样本 t 检验选择 p 值 < 0.05 的特征，并且为了防止信息泄漏，此步骤仅在训练集上进行。该步骤有效降低了特征维度并去除了大量不相关特征。然后，此研究使用 LightGBM 和 Scikit-learn 实现的 SVM-RFECV 来选择重要特征。这些基于模型的特征选择方法在使用功能连接分类重性抑郁障碍方面取得了强大的性能。
2.6 特征选择与分类方法步骤
此研究将特征选择和分类的程序整合起来，将机器学习模型纳入特征选择过程中。在特征选择和分类程序中，此研究采用了嵌套五折交叉验证策略。内循环中的折用于调整模型的超参数。外循环折分别用于提取重要特征和评估分类性能。选择五折交叉验证是因为它在计算效率和性能稳定性之间取得了平衡。它常用于高维数据的神经影像研究中，重复分割降低了评估方差并增强了泛化性。这种设计还确保了特征选择和模型评估过程之间的严格分离，避免了信息泄漏和过拟合。该方法的详细步骤如下：
2.6.1 步骤1：特征选择
未使用诸如 PCA 等降维方法，因为此研究的目标是识别对最优分类性能贡献最大的特征；这些被认为是区分重性抑郁障碍患者和健康对照的有效连接特征。特征选择步骤如下：
- 使用五折交叉验证策略的外循环将数据集划分为训练集和测试集。
然后对每个划分的数据集重复步骤 2 至 7。
-
在训练集中使用 p 值 < 0.05 的双样本t 检验筛选有效连接。测试集中的特征与训练集保持一致。
-
在训练集中，使用由双样本 t 检验筛选出的特征，通过 Optuna 的超参数优化算法获得特征选择模型的最佳超参数。
-
在训练集中，使用 Imbalanced Learn 的合成少数类过采样技术保持样本比例的平衡，使重性抑郁障碍患者与健康对照的比例接近 1:1。测试集不进行过采样。
-
使用过采样后的训练集，以最佳超参数训练特征选择模型。
-
使用测试集测试模型性能。保存测试结果，以便与后续用重要特征重新训练的分类模型进行比较。
-
在训练集中，使用 SVM-RFECV 获得 LinearSVM 模型的重要特征子集。使用"feature_importance_"函数为 LightGBM 模型选择重要特征，这是另一个重要特征子集。
-
当五折交叉验证的外循环完成后，分别得到 LinearSVM 和 LightGBM 模型的五个重要特征子集。五个特征子集的交集被用作最终特征。
图 3 显示了重要特征子集提取过程的步骤。
2.6.2 步骤2：分类模型训练与测试
- 使用五折交叉验证策略的外循环将数据集划分为训练集和测试集。
对每个划分的数据集重复步骤 2 至 3。
-
在训练集中，使用由步骤1（特征选择）选择的最终特征，通过 Optuna 的超参数优化算法获得分类模型的最佳超参数。
-
使用测试集测试不同模型并获得测试结果。
-
选择性能最佳的模型作为用于重性抑郁障碍分类的模型。
2.6.3 步骤3：所选特征的贡献分析
-
选择步骤2（分类模型训练与测试）中的分类模型。
-
在五折交叉验证的外循环中，使用 Shapley 加法解释分析每个特征对每个分类模型的贡献。
2.7 超参数设置
特征选择和分类模型涉及许多超参数。对于特征选择，此研究首先对所有特征进行双样本 t 检验，保留 p 值低于 0.05 的特征。随后，应用基于模型的特征选择方法。使用"sklearn.feature_selection.RFECV"函数，设置为每次迭代移除最不重要的 10% 的特征；"scoring"设置为"balanced_accuracy"；"cv"设置为"RepeatedStratifiedKfold"。LightGBM 使用"feature_importances"函数进行特征选择，"importance_type"参数设置为默认选项"split"，保留"feature_importances"值 ≥ 1 的特征。
对于分类，使用 Optuna 通过在训练集上进行五折交叉验证来调整模型超参数，使用平均准确率作为优化目标。
此研究将 Optuna 调优迭代次数设置为 100，并将 LinearSVM 和LightGBM 的时间限制为 10 分钟。LinearSVM和 LightGBM 超参数的搜索空间分别详见补充表 S3 和 S5。
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3. 结果
3.1 不同分类模型之间分类性能的比较
此研究比较了 LightGBM 模型与常用机器学习和深度学习方法的分類性能。LightGBM 分类方法优于传统的机器学习方法，如 Rbf-SVM、随机森林和 XGBoost。它也优于深度学习模型，如 GCN、BrainNetCNN 和Transformer。此外，使用有效连接训练的模型通常优于使用功能连接训练的模型，这是一个跨实验一致的趋势。表 1 展示了机器学习和深度学习模型的分类性能比较。
机器学习和深度学习模型的受试者工作特征曲线比较如图 4 所示。
3.2 特征选择对分类性能的影响
在特征选择过程中，此研究同时使用了Scikit-learn 实现的 SVM-RFECV 和LightGBM 进行特征选择，但 SVM-RFECV 选择了更少的有效连接特征。因此，此研究使用 LightGBM的 feature_importances 函数选择重要特征，这些特征被认为对重性抑郁障碍具有高度区分性，用于训练 LinearSVM 和 LightGBM 模型。特征选择前后 LinearSVM 和 LightGBM 分类器的分类性能比较见表 2。
如表 2 所示，特征选择后，有效连接特征的数量从 13，340 个下降到 97 个。因此，LinearSVM和 LightGBM分类模型的分类性能都有显著提高。使用所选有效连接特征的 LightGBM取得了最佳结果，准确率、灵敏度和特异度分别达到 94.35%、93.52% 和 95.25%。特征选择前后两个分类器的受试者工作特征曲线见补充图 S1。
3.3 高度区分性有效连接特征的可泛化性
为了测试此研究高度区分性有效连接特征的可泛化性，此研究在 DecNef Project Brain Data Repository 上对其进行了评估。表 3 总结了结果：97个选定的有效连接特征取得了优异的分类性能，证实了其稳健性。迁移实验的受试者工作特征曲线见补充图 S2。
3.4 此研究方法与使用功能连接或有效连接特征进行重性抑郁障碍分类的其他研究的结果比较
表 4 比较了近期使用功能连接或有效连接特征进行重性抑郁障碍分类的研究。此研究的方法通过使用最大的样本量取得了最佳的分类结果。值得注意的是，大多数先前的重性抑郁障碍分类研究主要使用功能连接特征。有一项研究使用有效连接进行重性抑郁障碍分类，但样本量相当小，且分类性能低于此研究的方法。
3.5 特征重要性
此研究使用 SHAP 来分配每个特征对最佳分类模型的贡献。鉴于使用嵌套五折交叉验证进行训练和测试，SHAP 被应用于评估外交叉验证循环每一折上的特征贡献。图 5 显示了第一折的结果，其余四折的特征贡献见补充图 S3-S6。
此研究从嵌套五折交叉验证中获得了五组特征贡献结果。表 5 列出了至少在三个折中出现的有效连接特征。
基于表 5 中呈现的数据，使用 BrainNet Viewer 生成了大脑可视化图像，如图 6 所示。
此研究使用 LightGBM 提取了 97 个具有出色区分能力的有效连接特征。值得注意的是，源自小脑的有效连接特征占大多数，特别是自动解剖标记中的第 107 个感兴趣区 Cerebellum_10_L 和第 102 个感兴趣区 Cerebellum_7b_R。
此研究发现的97 个对重性抑郁障碍具有高度区分性的有效连接特征的详细信息见补充表 S4。
4. 讨论
此研究旨在理解重性抑郁障碍中的有效连接异常，以作为该疾病的潜在生物标志物。此研究利用了一个跨站点大样本数据集，并聚焦于有效连接而非功能连接，因为有效连接可以识别脑区之间信息传递的方向，这对于理解大脑中的信息流至关重要，尤其是在重性抑郁障碍等疾病中。为了减少预测变量的维度并识别最重要的特征，应用了特征选择。随后，训练并测试了用于分类的机器学习模型。使用交叉验证来确保结果的稳定性和可靠性，最小化随机变异对模型性能指标的影响。
此研究估计了对重性抑郁障碍最具区分性的有效连接特征，此研究模型在 REST-meta-MDD Consortium 数据集中实现了 94.35% 的分类准确率，并在一个独立的大规模数据集上表现出强大的泛化能力，准确率达到 94.74%。该分类性能可为未来研究提供参考。此研究表明，来自静息态功能磁共振成像的有效连接比功能连接具有更好的性能。Gallo 等人使用了相同的数据集但提取了功能连接特征，报告准确率仅为 61.27%。尽管使用有效连接进行重性抑郁障碍分类不如使用功能连接常见，但此研究发现有效连接取得了良好的分类结果。类似地，另一项研究在更小的样本中也发现有效连接优于功能连接。此研究结果支持这样的观点，即具有方向信息的有效连接可能比功能连接包含更多的大脑信息，因此可能有助于辅助重性抑郁障碍的临床诊断，以及识别疾病亚型和预测治疗反应。
正如预期，此研究发现在重性抑郁障碍中，某些脑区之间的有效连接发生改变，特别是小脑内部。这些改变主要集中在 Cerebellum 7b_R 和 Cerebellum 10_L。小脑参与运动功能以及高级功能，包括认知和情绪、恐惧记忆和情绪处理。小脑结构和功能连接的异常已在几种主要精神疾病中发现，如双相障碍、精神分裂症、广泛性焦虑障碍、强迫症和重性抑郁障碍。在此研究对重性抑郁障碍患者中发现的有效连接变化进一步支持了小脑功能变化与重性抑郁障碍密切相关的理解。这一发现可以结合小脑在几种神经精神疾病中与冲动和情感症状学的关系来解釈。这些症状可能与所谓的小脑认知情感综合征有关，对小脑的损伤可导致广泛的非运动症状，如嗜睡、抑郁、缺乏共情和失调，以及易怒、去抑制、注意力和行为调节不良，这些都是重性抑郁障碍症状学的组成部分。
此外，此研究识别出涉及额颞区的多个异常连接，特别是 Cerebellum_10_L 与额下回、右侧额上回以及双侧颞极中上回之间的连接。额颞叶皮层指向皮层下区域的结构连接异常，在情绪调节任务中对皮层下区域的自上而下调节中已被广泛报道。重性抑郁障碍患者对负面情绪缺乏控制和调节能力。值得注意的是，颞区在社会认知、自我和他人评估中也很重要，所有这些功能在重性抑郁障碍患者中可能都受到损害。
5. 局限
尽管有这些优点，但此研究并非没有局限性。首先，此研究受到限制，因为此研究关注的是用于区分重性抑郁障碍的有效连接特征。结合功能连接和其他特征可能会进一步提高分类性能。其次，此研究仅分析了重性抑郁障碍的数据，分类模型未在其他精神障碍中进行测试。第三，详细的临床信息（例如，用药状态、剂量、治疗反应）部分缺失，这限制了对影响连接模式的临床因素的进一步分析。第四，磁共振波谱分析未包括体素级校正，这可能限制了空间分辨率。未来的工作应纳入体素级校正方法以增强波谱结果的稳健性。
6. 结论
总之，此研究基于一个大型跨站点静息态功能磁共振成像数据集，探索了重性抑郁障碍中脑有效连接的改变。此研究发现有效连接比重性连接具有更好的重性抑郁障碍区分能力。此研究所建立的重性抑郁障碍分类模型比其他大型跨站点重性抑郁障碍分类研究具有显著更好的性能。此外，此研究观察到，本研究中识别出的最具区分性的有效连接特征主要分布在小脑和额颞区，并且大多数以小脑为起点，这表明从小脑到其他脑区的信息传递与重性抑郁障碍密切相关。这一发现表明需要进一步研究重性抑郁障碍患者小脑与大脑区域之间有效连接的关系。此外，此研究数据显示，无论是有效连接还是功能连接，跨网络连接均显著高于网络内连接。这增进了此研究对重性抑郁障碍患者脑功能改变的理解。
解读：脑海科技
参考文献
Dai P, Huang K, Shi Y, et al. Effective connectivity between the cerebellum and fronto-temporal regions correctly classify major depressive disorder: fMRI study using a multi-site dataset. J Affect Disord. 2025;390:119783. doi:10.1016/j.jad.2025.119783