双剑合璧：转录组+宏基因组揭示微生物与宿主互作机制

微生物、宿主以及环境三者之间编织着一张错综复杂的生命网络，这张网的解析需要跨学科、多层面的信息协同。近日，《Lancet eBioMedicine》期刊上的一篇研究，采用多组学分析的独特视角，将皮肤微生物组、转录组等数据融会贯通，为我们揭示了银屑病与宿主-微生物交互作用之间错综复杂的关系。

研究背景

长久以来，银屑病因其反复发作和难以根治的特点，给患者带来了身心双重的挑战。近期研究表明，皮肤微生物群的失衡与银屑病有关，但全面的多组学分析探究宿主与微生物之间的相互作用的研究尚未充分展开。本研究通过结合宏基因组测序和皮肤转录组学，旨在探索银屑病中宿主与微生物交互作用的新视角。

实验设计

主要研究结果

1、共表达网络识别银屑病相关基因模块

研究对银屑病患者的的基因表达谱进行了分析。皮损、非皮损和正常皮肤的基因表达存在显著差异。为了进一步研究基因表达谱，并与临床数据相关联，研究利用WGCNA检测不同模块中的共表达基因。在整个队列中，WGCNA识别出六个模块，并进行了GO注释。其中，绿松石模块与皮损和疾病严重程度(PASI评分)呈正相关，并且在炎症相关的功能通路中富集。为了进一步研究该模块，构建了蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络，揭示了包括细胞周期和干扰素(IFN)反应的亚网络。

图1 银屑病皮损、非皮损、健康志愿者的基因共表达网络构建

2、银屑病患者的抗病毒应答与疾病严重程度相关

为了进一步研究宿主基因表达差异与银屑病严重程度之间的关系，分别对非皮损组和皮损组的宿主基因转录组与PASI评分进行了相关性分析。在两组银屑病患者中均发现了与病毒感染响应相关的功能。此外，在两个数据集中均发现了与干扰素相关的网络。

图2 宿主基因与银屑病非皮损组和皮损组PASI评分相关

3、银屑病改变血液白细胞组成并与其基因共表达模块相关

研究利用白细胞去卷积算法Cibersort，基于皮肤转录组鉴定与银屑病相关的细胞组成变化。银屑病皮损与非皮损及健康皮肤的细胞组分有显著差异，提示角化过度和病变部位存在由先天和适应性免疫反应驱动的持续免疫反应。

图3 白细胞的组成及其与基因共表达模块的相关性

4、C. simulans 在皮损中富集并与宿主基因表达关联

为了确定与银屑病严重程度相关的微生物种类，研究进行了多变量关联分析，发现13个物种在3个PASI类别(即轻度、中度和重度)中富集，11个物种与病变显著相关。其中，与健康皮肤相比，PASI中度组、重度组、皮损组和非皮损组C. simulans 丰度均增加。研究进一步将转录组与皮肤微生物组进行关联，发现C. simulans 和C. acnes的丰度与几个中心宿主基因的表达显著相关。

图5 C. simulans 在银屑病皮损中富集，并与银屑病发病机制相关的宿主基因相关

5、微生物基因家族分析揭示两种银屑病聚类的宿主和微生物差异

微生物环境因子分析dbRDA显示，银屑病皮损与非皮损以及健康皮肤的微生物功能特征存在显著差异。为了进一步研究这一问题，研究使用微生物基因家族进行了层次聚类分析，并在皮损性银屑病组中确定了两个不同的聚类，发现在聚类1和聚类2之间，一些微生物特征和宿主基因是不相同的，微生物特征和宿主基因谱均表明聚类1的疾病严重程度增加。

图5 银屑病聚类间具有不同的微生物代谢途径和宿主基因

小结

多组学分析首次揭示了C. simulans的存在以及与疾病严重程度相关的抗病毒反应。此外，研究发现了两个具有不同抗菌肽和代谢通路表达的的聚类，提示同时进行免疫调节和微生物群调节治疗，以及针对未来银屑病管理进行个性化治疗具有有益的作用。

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参考文献

Yang Y, Olah P, Radai Z, et al. Exploratory multi-omics analysis reveals host-microbe interactions associated with disease severity in Psoriatic skin. EBioMedicine. 2024;105:105222.