三特异性抗体（TsAbs）凭借 "免疫细胞衔接、免疫激活、信号阻断" 三重核心机制，依托多元化技术平台快速推进，成为肿瘤免疫治疗的革新方向，但细胞因子释放综合征（CRS）与结构复杂性仍是临床转化的关键挑战。
一、核心作用机制：三重靶向的协同杀伤逻辑
TsAbs 的作用机制围绕 "精准靶向 + 免疫调控" 展开，核心分为三类，且至少包含 1 个免疫细胞靶点（T/NK 细胞）和 1 个肿瘤相关抗原（TAA）：
1. 免疫细胞衔接器（ICE）：桥接杀伤的核心模式
- T 细胞衔接器（TCE） ：
- 经典设计：TAA/CD3 / 共刺激分子（如 CD28），通过 CD3 激活 T 细胞第一信号，共刺激分子提供第二信号，强化增殖与存活；
- 创新优化：双 TAA 靶向（如 HER2/VEGFR2/CD3），克服肿瘤异质性与逃逸，北京大学深圳研究生院研究证实其抑瘤效果优于双抗；
- 半衰期延长：融入白蛋白结合 sdAb，解决 scFv 等小片段半衰期短（如 BiTE 仅 2 小时）的问题，减少给药频率。
- NK 细胞衔接器（NKCE） ：
- 靶点优先级：激活受体选择顺序为 CD16 > NKp46 > NKG2D，多采用 CD16 特异性 scFv 替代 IgG Fc，降低副作用；
- 设计策略：双 TAA+NK 受体（如 CD16/CD33/CD123），提升治疗窗，适配血液瘤治疗。
2. 免疫细胞激活：强化效应细胞功能
- 核心逻辑：靶向免疫细胞共刺激受体（如 CD28、4-1BB）或细胞因子受体（如 IL-15R），直接激活 T/NK 细胞，无需依赖肿瘤细胞桥接；
- 代表案例：CD3/CD28/CD38 三抗，体外杀伤活性比 CD38 单抗高 1000-10000 倍，通过双重激活 T 细胞提升疗效。
3. 双信号通路阻断：解除免疫抑制
- 设计思路：整合免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1、CTLA-4）与促瘤信号阻断靶点（如 VEGF、TGF-β），双重解除免疫抑制；
- 优势：重塑肿瘤微环境，提升免疫细胞浸润与活性，适配实体瘤治疗。
二、代表性技术平台：模块化设计驱动研发
全球领先企业依托专属平台突破 TsAbs 结构与工艺瓶颈，核心平台各具特色：
1. Sanofi × Innate Pharma：ANKET™平台（NKCE 方向）
- 核心设计：靶向 NK 细胞激活受体（CD16/NKp46）+ TAA（如 CD123），构建三特异性 NK 细胞衔接器；
- 进展：CD16/NKp46/CD123 三抗进入临床二期，适配多种血液瘤。
2. Harpoon Therapeutics：TriTAC™系列平台
- TriTAC™（基础平台）：CD3（scFv）+ TAA（sdAb）+ 白蛋白结合域（sdAb），6 种构型可选，通过白蛋白延长半衰期至 3 周左右；
- ProTriTAC™（靶向激活）：引入肿瘤微环境酶切序列，仅在肿瘤部位激活 CD3 结合，降低脱靶毒性；
- TriTAC-XR（长效低毒）：循环中缓慢激活，减少体循环药物丰度，降低 CRS 风险。
3. Numab Therapeutics：MATCH™平台
- 核心结构：同源异二聚体，含 6 个抗原结合位点，VH-VL 界面稳定，不易聚集；
- 优势：CMC 特性优异，模块化组装适配多靶点组合，是目前最灵活的多特异性抗体平台之一。
4. 其他主流平台
- Zymeworks PROTECT、Ablynx 纳米三抗平台、Dragonfly TriNKET、罗氏 TriFab-Contorsbody 等，聚焦结构稳定性与生产效率优化。
三、临床进展与全球布局
1. 国际领先管线
- 赛诺菲：CD3/CD28/CD38（临床一期）、CD16/NKp46/CD123（临床二期）；
- Harpoon：TriTAC™系列实体瘤候选药，处于临床早期；
- 核心适应症：血液瘤（多发性骨髓瘤、白血病）为主，逐步向实体瘤拓展。
2. 国内布局现状
- 入局企业：基石药业、惠和生物、嘉和生物、泽璟制药等，多处于临床一期；
- 代表性产品：
- 惠和生物 CC312（CD19/CD3/CD28）：国内首个、全球第三个基于 CD28 共刺激的临床阶段三抗；
- 基石药业 PD-L1/4-1BB / 白蛋白三抗：从 Numab 引进，临床一期推进中；
- 百利药业：布局 3 款四特异性抗体（如 PD-L1/CD3/4-1BB/CD19），均进入临床一期。
四、核心挑战与展望
1. 主要瓶颈
- 安全性风险：高度激活免疫系统易引发 CRS，需通过靶向激活、缓慢释放等设计优化；
- 结构与生产：多片段融合导致聚集风险高、纯化难度大，依赖平台化工艺解决方案；
- 靶点组合：需平衡特异性与协同性，避免靶点冗余或功能拮抗。
2. 发展趋势
- 技术升级：向四特异性抗体延伸，整合更多免疫调节信号（如 IL-15、NKG2D）；
- 适应症拓展：从血液瘤向实体瘤、自身免疫病延伸；
- 国内突破：企业通过自主平台搭建与 License-in 结合，加速临床转化。
总结
三特异性抗体的核心革新在于 "模块化设计 + 多机制协同"，依托 ANKET™、TriTAC™、MATCH™等平台突破结构与工艺瓶颈，已成为下一代抗体疗法的核心竞争赛道。尽管 CRS 与生产复杂性仍需攻克，但随着临床数据积累与技术迭代，其有望在肿瘤治疗中实现疗效与安全性的双重突破，国内企业也正逐步从跟随走向自主创新。