摘要
**背景：早发型双相情感障碍（early-onset BD）**是一种以情绪波动、易激惹和功能障碍为特征的复杂精神疾病。为了提高我们对这种疾病的病理生理学的认知，我们收集了现有的静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）研究，探讨儿童和青少年BD的静息态功能连接（rs-FC）和自发脑活动改变。
**方法：**检索PubMed、Web of Science和Scopus，以确定所有在早发性BD中进行的相关rs-fMRI研究。共纳入了14项采用不同方法探索早发性BD患者rs-FC和自发活动的研究（独立成分分析，n = 1;基于种子点的分析，n = 7;低频振幅分析，n = 2;局部一致性分析，n = 4）。
**结果：**总体而言，研究显示默认模式网络（DMN）内以及DMN和突显网络（SN）之间存在异常。此外，还报告了rs-FC和皮质边缘(cortico-limbic) 结构内部和之间的自发脑活动的广泛变化，主要涉及枕叶(occipital)和额叶(frontal lobes)、杏仁核(amygdala)、海马(hippocampus)、脑岛(insula)，丘脑(thalamus)和纹状体(striatum)。
局限性：小样本量、药物的使用、并发症的存在和方法的异质性阻碍了研究结果的整合。结论：早发性BD的特征似乎是DMN和SN以及皮质边缘和皮质纹状体回路（cortico-striatal circuits）中的选择性rs-FC和自发活动功能障碍，这可以解释在这种致残性精神疾病中观察到的情感和认知缺陷。
**关键词：**儿童；青少年；双相情感障碍；静息态功能磁共振成像；独立成分分析；低频振幅；局部一致性
1 引言
双相情感障碍（BD）是一种慢性精神疾病，通常始于成年期，但也可能发生在儿童或青少年期（Singh et al.，2021年）的报告。在过去的十年中，在世界范围内的临床医生和研究人员中出现了关于早发性BD诊断的有效性的激烈争论，早发性BD定义为在18岁之前发生的BD（Parry等人，（2018年版）。尽管早发性BD的分类复杂且缺乏可靠的患病率估计，但大量研究强调了早期识别儿童和青少年BD的重要性，以向他们提供系统的诊断方法和循证治疗（康纳等人，2017年; Goldstein等人，2019年; Singh等人，2021年;货车Meter等人，2019年a、2019年b）。临床和研究表明，与成人发作的BD相似，早发性BD的特征是发作性情绪变化，从抑郁到轻度躁狂症和躁狂症(美国精神病学协会，2013年)，尽管患有BD的青少年通常比成年人表现出更快的循环往复现象(Findling等人，2001年)。早发性BD的一个共同特征是慢性易怒，它可能自发出现，也可能伴随着轻躁狂或躁狂状态出现(Goldstein等人，2017)。值得注意的是，一些研究人员提出了早发性BD和极早发型BD(15岁之前发病)之间的区别，认为极早发病的BD代表了一种不同于早发性BD的更严重的疾病亚型，其临床病程波动更快，精神共病的患病率更高，如注意力缺陷多动障碍(ADHD)、自闭症谱系障碍(ASD)、焦虑症和强迫症(OCD)，以及亲密亲属中情感障碍的更高患病率(Hamshere等人，2009；Propper等人，2015)。流行病学研究表明，双相情感障碍在年轻人中的患病率从2.6%到5.8%不等(Van Meter等人，2019a，2019b)，估计BD-I和BD-II的患病率分别为0.5%-1.0%和1.3%-1.8%(Kessler等人，2009年)。然而，考虑到在这一人群中收集准确的临床病史的困难，因此在儿童和青少年中的BD的诊断被证明是具有挑战性的，从而导致在年轻个体中误诊并延长未治疗的BD的持续时间(Goldstein等人，2019年)。在这种背景下，深入了解早发性BD的神经相关性可能有助于阐明该疾病的神经生物学途径，并最终改善临床实践。
儿童期和青春期是大脑发育的关键时期，伴随着神经增殖、迁移、髓鞘形成（myelination）、增生和剪枝（pruning）等过程(Siles和Jernigan，2010)。此外，大脑结构和功能的变化持续到儿童和青春期，尤其涉及那些负责认知能力、抑制控制、情绪和奖励的区域(Arain等人，2013；Barnea-Goraly等人，2005；Giedd等人，1999；Spear，2013)。在过去的几十年里，结构磁共振成像(MRI)研究描述了一些双相儿童和青少年的大脑异常，主要位于杏仁核、海马体和前扣带皮质(ACC)(Chiu等人，2008年；Pfeifer等人，2008；肖等人，2020)。同样，在认知和情绪任务中，基于血氧水平依赖(BOLD)对比的功能磁共振(FMRI)研究也检测到了大脑功能的变化，特别是涉及额叶和边缘区域(Lee等人，2019年；Terry等人，2009年)。为了更好地理解精神疾病的神经病理生理学，另一项进步是使用静息状态功能磁共振成像(rs-fMRI)技术，该技术探索在静息状态下记录的BOLD信号的自发波动(Biswal等人，1997年)。重要的是，RS-fMRI研究允许探索许多脑功能特征，例如空间分离的脑区之间的静息态功能连接(RS-FC)、自发神经活动和局部FC。更详细地，通常使用空间独立分量分析(ICA)来探索rs-FC，该rs-FC被定义为分布式神经元组和区域中空间上遥远的神经生理事件之间的时间相关性(Friston等人，1993)，独立成分分析(ICA)是一种统计方法，其分离混合在一起的空间独立的源，因此能够识别和去除fMRI噪声并提取感兴趣的fMRI源(Calhoun等人，2001；Tassi等人，2020)。将ICA应用于fMRI数据，可以检测到所谓的RS-fMRI网络，即同步振荡的体素的空间模式(Park和Friston，2013)。重要的是，与任务相关的脑活动模式相对应的最具代表性的RS-fMRI网络是默认模式网络(DMN)、突显网络(SN)、执行网络、感觉运动网络、视觉和听觉网络(Raichle，2011；Smith等人，2009)。
此外，除了ICA之外，还采用了其他方法来探索RS-FC，例如基于种子点的分析，它能够检测一个或多个种子点或感兴趣区域(ROI)与其他大脑区域的瞬时相互作用，从而产生基于种子点的FC图(Wu等人，2018年)。此外，RS-fMRI数据还可用于量化低频振幅(ALFF)和比率低频振幅(fALFF)，这是检测BOLD信号中自发波动的区域强度的指标，而BOLD信号又代表特定大脑区域的自发神经活动(Turner等人，2013年)。简而言之，ALFF表示0.01-0.08赫兹范围内的低频功率，而fALFF表示低频波动与整个频率范围的比率(Meda等人，2015年)。最后，为了量化局部FC，已经提出了几种方法，包括最常用的局部一致性(ReHo)，它能够检测特定体素的时间序列与相邻体素的时间序列的相似性，从而提供了大脑网络中局部脑FC的度量(van den Heuvel和Hulshoff Pol，2010)。
与基于任务的功能磁共振相比，rS-fMRI不需要被试者的努力，因此可以用于不同的患者群体，如昏迷患者、智力残疾个人和儿科人群(Oldehinkel等人，2013年；Smitha等人，2017年)。特别是对于早发性BD，已经进行了几项rs-fMRI研究，但报告了关于儿童和青少年休息时FC和自发脑活动改变的不同证据(Dickstein等人，2011年；Lopez-Larson等人，2019；魏等人，2018年)。在此背景下，本综述旨在提供早发性BD患者rsfMRI研究的概述，最终目的是阐明年轻BD患者的FC和自发性脑活动改变，并将其与成人起病BD所描述的rs-fMRI异常进行比较。
2 方法
我们对PubMed、Scopus和Web of Science进行了系统检索，以确定2021年10月之前发表的所有相关研究，没有语言限制。关键词包括"儿童期双相障碍"(childhood onset bipolar disorder)或"儿童期双相障碍"(childhood onset BD)或"早发双相障碍"(early onset bipolar disorder)或"儿童双相障碍"(childhood onset mania)或"青少年双相障碍"()或"儿童期躁狂"或"早发躁狂"或"儿科躁狂"或"青少年躁狂"或"儿童期躁狂抑郁症"或"早发双相抑郁症"或"儿童双相抑郁症"或"儿童双相抑郁症"或"青少年双相抑郁症"与"静息状态fMRI"或"静息状态"或"磁共振成像"或"功能连接"或"脑功能连接"或"局部一致性"或" ReHo "或"低频振幅"或" ALFF "或" fALFF "。我们还追踪了相关文章的参考文献，以找到其他符合条件的研究。我们纳入的文章包括：如果:1)他们探索大脑FC或休息时的脑自发活动;2)符合早发性双相障碍诊断标准;3)健康对照组。我们排除了以下文章:1)探索任务依赖性大脑FC;2)在未受影响的、有情绪障碍临床或遗传风险的受试者中调查FC。我们还排除了病例报告、病例系列、给编辑的信、评论和会议摘要。
在大多数选定的研究中，早发性双相情感障碍患者表现出许多并发症，包括多动症、强迫症、广泛性焦虑症、恐惧症、社交恐惧症、分离焦虑、对立违抗性障碍和抽动障碍（tic disorder）。6项研究还纳入了有精神病症状的早发性双相障碍受试者(Cui et al .， 2016;崔等，2017;郭彦斌等，2021;Lu et al .， 2014;Xiao et al .， 2019;钟等人，2019)。由于并发症在早发性双相情感障碍中很常见，我们决定将这些研究纳入我们的综述中，以增加结果的普遍性。在所有选定的研究中，人口统计学匹配的健康对照(HC)在扫描时没有出现精神疾病，也没有服用精神药物。我们检索了94篇论文，其中55篇在删除重复后仍然存在。在标题/摘要筛选中，有40篇论文不符合我们的纳入标准，以下原因被排除:评估任务性活动的研究(n = 14)、评估大脑结构连接研究(n = 7)、评估任务性连接的研究(n = 6)、对成年双相情感障碍患者进行的研究(n = 4)、会议摘要(n = 4)、评论(n = 3)，在患有双相情感障碍和重度抑郁症的青年中进行的研究(n = 1)，在有双相情感障碍风险的受试者中进行的研究(n = 1)。在全文阅读后，排除了一篇文章，从而得到14项符合条件的fMRI研究(图1)。所有纳入研究的被试者都是青少年(年龄范围10.4-17.1岁)。所选研究的特征详情见表1。
3 结果
大多数综述研究（n = 8）评价了空间分离脑区之间的rs-FC（ICA：n = 1，基于种子点的分析：n = 7）。在两项研究中探索了用ALFF分析测量的自发脑活动，而四项研究采用ReHo分析来检查局部脑FC。在14项选定的研究中，8项研究包括一组情感正常的BD患者，6项研究集中在躁狂BD患者，1项研究探讨抑郁BD患者，2项研究包括一组情感正常，抑郁，躁狂和混合症状患者。在5项研究中，早发性BD患者被诊断为BD-I，而3项研究包括BD-I和BD-II受试者。使用每种方法获得的结果将在一个专门的章节中总结。
3.1 ICA
Zhong et al.（2019）采用组ICA评估和比较了患有早发性BD（伴和不伴精神病）且处于躁狂、抑郁或情绪正常状态和健康受试者的rs-FC。与HC相比，早发BD伴精神病患者的ACC、mPFC和双侧尾状核的rs-FC降低，与后扣带回（PCC）和左侧颞中回（MTG）的rs-FC升高相关。与非精神病患者相比，精神病患者ACC、mPFC和双侧尾状核的rs-FC降低，而双侧角回和左侧MTG的FC升高。相比之下，在无精神病的早发BD患者和HC之间没有发现差异（Zhong et al.，（2019年版）。
3.2 基于种子点的rs-FC分析
总体而言，7项研究探索了早发BD中基于种子点的rs-FC。值得注意的是，在其中的两个中，种子点的选择采用了一种称为局部神经活动时空一致性（FOCA）的局部自发脑活动的测量方法（Y.Guo等人，2021）和功能连接密度（FCD），FCD是一种量化大脑中每个体素的局部和全局功能连接的数量的数据驱动技术（Cao等人，2020年）。在Lopez-larson等人（2019）的研究中，从Gordon图谱中获得了8个功能网络（Gordon等人，2016）在情绪正常的BD-I青少年和HC样本中进行了探索。对于每对网络，在整个网络中提取BOLD时间序列，计算相关系数，并在这些值与年龄、性别和诊断之间进行偏相关。作者发现，与HC相比，患者中DMN和SN之间的rs-FC增加（Lopez-larson等人，（2019年版）。Y.Guo et al.（2021）通过使用福卡测量，在心境正常的BD-I和BD-II患者和HC样本中探索了局部自发脑活动，该测量反映了（i）局部脑相邻体素的时间序列的一致性和（ii）在相邻时间点的局部脑区域体素活性（Dong等人，2015年）。与HC相比，BD患者的左侧额下回（IFG）、左侧ACC和左侧额上回（SFG）的FOCA 显著增加，而右侧OFC、双侧楔前叶、右侧枕上回（SOG）和双侧顶上回（SPG）的FOCA显著减少，这些随后被用作种子点。基于种子的FC分析显示，与HC相比，患者右侧OFC和左侧杏仁核之间、左侧SFG和左侧脑壳之间以及左侧SFG和左侧脑岛之间的rs-FC降低，右侧SOG和右侧海马之间的rs-FC增加（Y。Guo等人，2021年）。此外，由于丘脑和额叶皮质在BD认知和情绪症状的发病机制中发挥了重要作用（Skåtun等人，2018年），同一研究小组在一组躁狂、情绪正常和健康青少年中研究了这些结构之间的rs-FC。作者观察到，躁狂期间早发性BD患者的左丘脑和右额中回（MFG）之间的FC相对于正常情绪患者和HC降低，并且与HC相比，正常情绪组的左丘脑和左中央前回之间的FC以及右SFG（Y.B.Guo等人，2021年）。
Dickstein等人（2011）使用三个先验ROI (左背外侧前额皮质（DLPFC）、杏仁核和伏隔核（nucleus accumbens）)在一组心境正常的BD-I受试者和HC中探索了rs-FC，这些ROI是通过先前的结构MRI研究（Dickstein等人，2005），作为种子点。作者观察到左侧DLPFC和右侧颞上回（STG）之间的患者的rs-FC降低。此外，以右侧STG为种子，他们发现患者右侧STG与左侧MFG、右侧SFG与左侧丘脑/尾状核之间的rs-FC降低，右侧STG与右侧海马旁回之间的rs-FC升高（Dickstein等人，2011年）。
此外，另一项研究首先比较了一组心境正常的BD-I/BD-II患者和HC的FCD和rs-FC，并观察到，相对于HC，患者的左前脑岛的整体FCD增加，右角回、左颞顶交界处（TPJ）和双侧枕中回（MOG）的整体FCD减少。随后，通过在rs-FC分析中使用这些区域作为ROI，作者发现，与HC组相比，早发BD组的左前脑岛和对侧脑岛之间的rs-FC降低，而左前脑岛和右TPJ之间的rs-FC升高。另外，使用左侧角回作为种子，BD组还表现出颞回rs-FC增加，双侧角回和楔前叶的FC减少，而使用双侧MOG作为种子点，患者在该区域与枕中下回和楔叶之间表现出rs-FC减少（Cao等人，2020年）。类似地，Wei等人（2018）在心境正常的BD-I、BD-II和HC中探索了以右侧SOG、左侧MOG和左侧楔叶作为种子点的基于种子的rs-FC。当使用左侧MOG作为种子点时，他们观察到患者的双侧舌回、左侧楔叶和左侧SOG的rs-FC相对于HC降低。此外，与HC相比，早发BD显示左侧楔叶和左侧**枕下回（IOG）**之间的rs-FC增加（Wei等人，（2018年版）。最后，以杏仁核为种子，Stoddard等人（2015）显示，与HC和重度情绪调节障碍受试者相比，在轻躁狂、混合型、抑郁或情绪正常状态下，早发性BD患者的左基底外侧杏仁核与左PCC和内侧SFG之间的rs-FC增加（Stoddard等人，2015年）。
3.3 ALFF 分析
在使用躁狂期的早发性BD患者和HC的样本的两项研究中报道了用ALFF分析探索的静息时自发脑活动的改变（Cui等人，2017年; Lu等人，2014年）。第一项研究表明，与HC相比，躁狂期患者的左楔前叶、左SPL和双侧枕下回（IOG）的ALFF降低，双侧尾状核和左苍白球（pallidum）的ALFF升高（Lu等人，2014年）。第二项研究显示，与HC相比，躁狂和缓解的早发BD患者的左海马和右杏仁核的ALFF值显著增加，而右颞下回（ITG）、左SPL、左IOG和右距状裂(calcarine fissure)及周围皮质的ALFF值降低（Cui等人，2017年版）。
3.4 ReHo 分析
在躁狂期间对早发BD患者计算ReHo（Cui等人，2016年; Xiao等人，2013），躁狂和情绪正常期间（Xiao等人，2019年）和抑郁期（Gao等人，2014年）与HC进行比较。具体而言，在躁狂性BD-I患者样本中，Xiao等人（2013）显示，与HC相比，患者的双侧海马、右侧ACC、右侧海马旁回和左侧尾状核的ReHo显著增加，双侧楔前叶、双侧中央前回、双侧SFG、双侧SPL、右侧OFC和右侧STG的ReHo降低（Xiao等人，2013年）。Cui et al.（2016）观察到了相似的结果，发现与HC相比，躁狂BD-I受试者的左侧中扣带回皮质的ReHo增加，左侧SPG、双侧IOG、右侧STG、右侧SOG、左侧楔前叶、左侧辅助运动区和左侧小脑的ReHo降低（Cui et al.，（2016年版）。在双相抑郁儿童中，Gao等人（2014）发现，与HC相比，患者双侧MFG、MTG和右壳核的ReHo显著降低（Gao等人，2014年）。最后，在一个心境正常早发性BD、躁狂早发性BD和HC的样本中，与HC相比，躁狂组的右侧STG、左侧脑岛、右侧楔前叶和左侧SPL的ReHo降低，小脑的ReHo升高，而正常情绪组的右侧STG和双侧SPL的ReHo降低。有趣的是，在两个患者组之间观察到了显著差异，躁狂患者的右侧STG和左侧岛叶的ReHo降低，而小脑的ReHo升高（Xiao等人，（2019年版）。
4 讨论
这篇综述首次概述了年轻BD患者rs-fMRI改变的现有证据。总体而言，两项大规模网络研究观察到DMN内以及DMN和SN之间的rs-FC异常。此外，在皮质边缘结构内和之间报告了rs-FC和自发脑活动的改变，主要涉及枕叶和额叶、杏仁核、海马、丘脑和纹状体。
DMN是一种主要的神经网络，由腹内侧PFC、背内侧PFC、PCC、楔前叶和顶叶下小叶组成，其在目标导向的任务期间失活（Greicius等人，2003年; Raichle，2015年）。它显示出与SN反相关的FC，SN是一个锚定在前脑岛和背侧ACC以及前额叶皮层（PFC）、缘上回、纹状体和丘脑的大规模边缘旁-边缘功能网络，已经显示其参与检测、处理和整合内部和外部显著信息（Uddin等人，2011年）。一些综述的研究中观察到的这些网络中的连接性功能障碍并不令人惊讶，特别是因为在许多精神障碍中已经观察到DMN内以及DMN和SN之间的连接障碍，例如精神分裂症（SCZ）、抑郁症和人格障碍（Hare等人，2019年; Hu等人，2017年; Quattrini等人，2019年; Zhou等人，2020年）。然而，重要的是要指出，在成人发作的BD中已经报道了关于DMN活性的异质性结果。具体地说，最近对ICA研究的综述显示，缓解的BD患者和HC之间的DMN的rs-FC没有差异（Syan等人，2018），而在另一个更近期的综述中描述了前和后DMN结构的改变，主要是在前额皮质、后扣带回和顶叶下皮质（Zovetti等人，2020年）。这些不一致性可能是由于方法学差异所致，例如异质性rs-FC技术（例如：ICA、基于种子的ALFF和fALFF分析）、不同患者特征（例如，心境正常、躁狂、抑郁、BD-I、BD-II）或缺乏对混杂因素的控制（例如，药物）。值得注意的是，在纳入本综述的研究中，还观察到DMN内以及DMN和SN之间的高连接性和低连接性的混合情况。具体而言，Lopez-larson et al.（2019）进行的网络间研究显示，与HC相比，心境正常早发性BD-I患者的DMN和SN之间的rs-FC增加（Lopez-larson et al.，2019），在BD成人中复制了这些发现（Mamah等人，2013）和同样也在年轻BD患者与抑郁症患者的样本比较（福特等人，2013年）。DMN和SN之间rs-FC的增加，以及通常观察到的反相关FC的缺乏，可能导致向DMN和SN的异常转移，导致在第一种情况下过度关注内部内容，减少了从想法到行动的转变，或者相反，过度关注外部内容，增加了从想法到行动的转变。其可以代表抑郁症和躁狂症状的神经基础（Magioncalda等，2015年）。相比之下，Zhong et al.（2019）的ICA研究发现，与非精神病BD患者和HC相比，早发性BD伴精神病患者的前DMN（ACC、mPFC和尾状核）中的rs-FC降低，左侧MTG中的rs-FC升高（Zhong et al.，（2019年版）。同样在这种情况下，该结果与先前的ICA研究一致，该研究揭示了具有精神病史的BD成人中DMN连接性的改变（Syan等人，（2018年版）。有趣的是，DMN内的rs-FC异常，在低连接性和高连接性的意义上，在慢性SCZ个体中也经常报道（Hu等人，2017），首次发作精神病（Liang et al.，2020）和处于精神病风险的受试者中（Del Fabro等人，2021年; Hua等人，（2019年版）。此外，影像学遗传学研究揭示了在精神病性BD和SCZ的DMN中，参与精神病病理生理学的调节特定神经发育和使命过程的基因与rsFC之间的关联（梅达等人，2014年）。综上所述，这一证据表明，异常DMN rs-FC可能代表早发性BD、成人型BD和SCZ之间共享的潜在危险表型，这可能与精神病症状的发生有关。
此外，从回顾的研究中还发现，rs-FC和枕叶皮质休息时的自发活动似乎在早发性BD中持续改变，无论情绪状态和所采用的方法学方法如何（例如，基于种子的连接性、ALFF和ReHo分析）。然而，同样在这种情况下，这些异常的方向仍然不清楚，以两个种子点为基础研究报告了枕叶皮层和海马之间的超连接性（Y.Guo等人，2021）和楔叶（Wei等人，2018），而其他的显示出在空间上分离的脑区域之间的低连接性（Cao等人，2020年; Wei等人，2018）或在空间上相邻的区域之间（Cui等人，2016年; Xiao等人，2013年）。此外，ALFF研究描述了IOG的自发活性降低（Cui等人，2017年; Lu等人，2014年）。一般而言，枕叶是大脑的主要视觉处理中心，其涉及多种功能，从注意力处理（科尔贝塔和Shulman，2002）到面部情绪识别和调节（Gauthier等人，2000），在特定社会环境中促进人际沟通（Zhang等人，2016）和记忆形成（Matsuyoshi等人，2012年）。有趣的是，在年轻的BD患者中描述了在情绪面部处理任务期间枕叶激活的异常（托马斯等人，2014），而异常的枕叶rs-FC已在成人发作的BD患者中报告（Khadka等人，2013年; Zhuo等人，2020）和无（Qiu等人，2019年; Shan等人，2020）精神病性症状。此外，一些综述的研究表明，在早发性BD中，在躁狂和情绪正常期间，rs-FC和枕叶皮层的自发活动在BD-I和BD-II中均受到影响，这表明枕叶rs-FC和自发活动的改变不是BD类型或情绪状态的特异性，但可能代表该疾病的特征表型，这反过来又可以解释在患有BD的年轻患者中常见的情感缺陷。
此外，rs-FC和自发活动的显著异常涉及各种皮质和皮质下（例如，纹状体、杏仁核、海马、丘脑）结构的研究已经报道，这些研究使用基于种子点的FC、ALFF和ReHo分析对年轻BD患者进行了研究。更详细地说，皮质改变主要报告在前额皮质，这是一个涉及几种运动和认知任务的区域，包括执行功能、工作记忆和注意力（Li等人，2013年）。此外，在STG中也描述了rs-FC的异常，STG在语言过程和心理理论中起着核心作用（托伦等人，2020年），在SPL，一个涉及视觉空间和注意力处理的区域（Vandenberghe和Gillebert，2009年），以及在扣带回皮层。此外，在主要位于边缘系统的几个脑区（如杏仁核、海马和脑岛）中描述了rs-FC和自发活动的变化，已知这些脑区在情绪处理中发挥关键作用，并在很大程度上与成人发作BD的病理生理学有关（汤森和Altshuler，2012）。这些发现并不令人惊讶，特别是因为已经假设参与情绪调节的皮质区域（例如DLPFC和背侧ACC）的活动与边缘系统的激活之间的不平衡可能导致在患有BD的成人中典型地观察到的情绪的不稳定认知控制（菲利普斯等人，2003年）。此外，已经提出皮层边缘系统功能的改变是BD患者情绪不稳定性的神经相关因素（Strakowski等人，2004）和未受影响的亲属（Cattarinussi等人，（2019年版）。值得注意的是，在诊断和疾病阶段，成人发作BD中皮质-边缘系统FC异常的报告一致，表明皮质-边缘系统功能障碍性相互作用可能代表疾病病理生理学的特征标记（Anand et al.，2009年; Torrisi等人，2013年）的报告。此外，在患有BD的成人中，纹状体和皮质-纹状体-丘脑回路中的FC改变已被普遍报道，这可能是执行功能、决策、奖赏过程和情绪调节的潜在缺陷（He等人，2019年; Yeh等人，2010; Zhang等人，2021年）。在早发性BD和成人发作性BD中，在不同的情绪阶段以及在患有BD-I和BD-II的个体中观察到这些异常，因此代表早发性BD和成人发作性BD的可能特征，并且突出了BD患者中神经资源异常分配的存在，其可能最终导致受损的情绪感知（例如，枕叶）和调节（例如，额叶、扣带回、纹状体、丘脑）。
在过去的几十年中，人们对BD的神经发育起源的兴趣呈指数级增长，现在已有大量关于该主题的研究（Kloiber等人，2020年; Parellada等人，（2017年版）。然而，到目前为止，证据是不一致和异质的，可能反映了疾病的异质性（Kloiber et al.，2020年）。尽管如此，已经有人提出，当脑结构和功能发生重大变化时，神经发育改变可能导致儿童期和青春期BD的精神病理学症状的出现（Berk等人，2011年）。此外，已经发现不良的早期生活事件，例如儿童期或青春期的身体虐待或性虐待，与早发性BD相关（Post等人，2001年）。不同的是，异常神经发育通路似乎较少参与成人发病BD的病理生理学，其中免疫学改变和神经退行性因素似乎发挥了更显著的作用（Magioncalda和Martino，2021）。然而，尽管其病理生理机制不同，早发性BD和成人型BD表现出相似的rs-fMRI改变，正如最近对成人型BD进行的综述所强调的，该综述描述了DMN和额顶叶网络的改变，楔前叶、脑岛、纹状体、扣带回、额叶和颞叶皮质的异常自发活动，顶叶、颞叶和中央周围区域的异常ReHo，在双相抑郁症中，丘脑皮质回路和扣带回皮质与楔前叶之间的FC改变。相反，在轻躁狂和躁狂中，据报道杏仁核、扣带回和额叶皮质中的rs-FC改变（Claeys等人，2022年）。除上述证据外，这些结果还表明，尽管发病机制不同，早发性和成人型BD的特征是常见的脑功能改变，这可能是重叠临床表现的基础。
重要的是，应根据一些限制因素考虑已审查研究的结果，这些限制因素可能影响结果的可推广性。首先，纳入研究的样本量相对较小，因此可能对结果产生负面影响。其次，大多数早发性BD患者在扫描时正在服用药物，这可能影响了该人群的rs-FC和自发性脑活动（Pavuluri等人，2012年）。第三，BD患者存在几种合并症和不同的临床表型（例如，疾病阶段、疾病持续时间），可能影响结果解释性的所有方面。第四，在方法方面存在着很大的差异（例如，rs-FC测量、分析管道、全脑与ROI分析）。最后，由于研究的异质性，我们无法得出早发BD患者情绪状态相关的特异性rs-FC和自发性脑活动改变的结论。
总之，本综述表明，在年轻BD患者中，关于静息时大规模连接网络和局部连接测量的研究报告了广泛的rs-FC和自发活动缺陷，这些缺陷出现在几个皮质和皮质下区域，以及DMN内和DMN与SN之间，而不考虑情绪状态。因此，尽管这些异常的方向尚不清楚，但参与反应抑制、情绪感知和调节、注意、反刍和突出归因的rs-FC和自发活动改变可能间接代表了早发性BD中常见的认知和情绪症状的推定神经生物学特征。
重要的是，该证据特别令人感兴趣，因为本综述中纳入的所有受试者均为年轻且处于疾病的早期阶段，减少了与疾病的慢性化和长期暴露于药物相关的可能混杂因素，因此提供了与药物或病史相关的长期变化之前的脑功能建构相关的核心信息。早发性和成人型BD之间rs-FC的相似性表明，在早发性BD中观察到的一些改变随时间推移是稳定的。然而，考虑到青春期和成年早期发生的重要神经发育变化以及年轻人大脑的巨大进化潜力，我们的结果需要谨慎解释，未来需要更大规模的研究，更均匀的临床人群和纵向设计，以确定潜在的神经元发育功能轨迹。
参考文献
Niu H, He Y. Resting-state functional brain connectivity: lessons from functional near-infrared spectroscopy. Neuroscientist. 2014 Apr;20(2):173-88. doi: 10.1177/1073858413502707. Epub 2013 Sep 10. PMID: 24022325.