简要总结
通过分析176名健康老年人的神经影像数据发现：衰老会显著降低大脑特定网络（尤其是背侧运动与注意网络）的结构-功能耦合强度；认知水平较高者反而表现出更低的全局耦合，提示高效认知可能依赖更灵活的网络解耦；而认知储备（以教育年限衡量）的关键保护作用在于，当个体存在白质高信号或脑微出血等血管病变时，能够通过增强高阶认知网络（如默认模式与显著网络）间的耦合来维持脑功能，这揭示了认知储备对抗血管性衰老的潜在神经补偿机制。
摘要
衰老主要影响记忆和执行功能，这可能与几乎所有60岁以上成年人都会发生小血管病（SVD）有关。多种神经病理只能解释高达43%与年龄相关的认知功能变异，这表明其他因素（如认知储备）可能在大脑抵御衰老相关认知下降方面发挥作用。该研究旨在利用哈佛衰老脑研究（HABS）中176名健康老年人的数据，探讨结构-功能-连接耦合（SFC）与衰老、认知能力、认知储备及SVD相关神经病理之间的关系。SFC是近期提出的一种生物标志物，反映了大脑解剖连接预测协调神经活动的程度。在控制年龄、性别和受教育年限的影响后，全局SFC、背外侧躯体运动网络和背侧注意网络的网络内SFC，以及背外侧躯体运动网络与额顶网络之间的网络间SFC均随年龄增长而降低。全局SFC随认知总分下降而降低。受教育年限与白质高信号之间、受教育年限与脑微出血之间存在显著的交互作用，影响网络间SFC。基底节区血管周围间隙扩大与更高的网络间SFC相关。结果表明，在健康老年人中，认知能力与大脑全局水平的耦合相关，而认知储备与大脑网络间的耦合相关，且受白质高信号和脑微出血的交互影响。研究还提到基底节区血管周围间隙扩大可能与某些网络间SFC增强有关，可能是一种代偿机制。
1 引言
人脑是一个由复杂解剖连接（结构网络）构成的系统，这些连接支持着不同脑区之间的功能通信（功能网络）。近年来，研究者致力于开发能同时表征这两类网络的新生物标志物，以更深入地理解大脑与行为、认知的关系。SFC 就是这样一个指标，它通过计算结构连接与功能连接之间的相关性来衡量解剖连接对功能活动的支持或约束程度。
已有研究在健康人群（从青少年到成人）和多种神经精神疾病（如癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病）患者中探查了SFC，该网络模式复杂。在某些疾病中全局SFC降低，在另一些（如非痴呆型认知障碍）中则升高；不同脑区和网络的变化方向也不同。表明SFC的变化模式高度依赖于所研究的群体和测量的尺度。
衰老主要损害记忆和执行功能，几乎所有60岁以上成年人都存在的小血管病(SVD)，可能是这种联系的基础。SVD的常见神经影像标志物包括白质高信号(WMH)、腔隙、血管周围间隙扩大(ePVS)和脑微出血(CMBs)。然而，即使综合了阿尔茨海默病病理、梗死等多种神经病理，也只能解释不到一半的年龄相关认知变异。这强烈提示，认知储备等概念所代表的大脑韧性因素，在抵御衰老相关的认知下降中扮演着关键角色。教育年限作为认知储备的常见代理指标，被认为是可干预的SVD相关认知下降的风险因素。
2 方法
2.1 研究参与者
本研究使用的被试群体来自哈佛衰老脑研究（Harvard Aging Brain Study，HABS）队列。初始数据涵盖了284名健康老年人，年龄范围为62至92岁。但为确保纵向分析的一致性，最终的核心分析聚焦于176名在基线（第一年）和第四年均完成随访扫描的参与者。
所有参与者均经过严格的认知筛选，必须满足以下条件：临床痴呆评定量表得分为 0、简易精神状态检查得分高于25分、年龄和教育校正后的逻辑记忆故事延迟回忆测试达标，以及老年抑郁量表得分低于11分。
排除标准包括：有酗酒、药物滥用、头部外伤史，或当前患有严重的躯体/精神疾病。研究中明确排除了被诊断为轻度认知障碍或痴呆的个体。从人口学特征来看，纳入核心分析的176名被试中，女性111人，男性65人，平均受教育年限为16.1 ± 3.0年，首次访视时的平均年龄为73.1 ± 6.1岁。此外，该群体在基线时已表现出小血管病的影像特征，例如27人存在腔隙，100人存在白质高信号，103人有基底节区扩大的血管周围间隙，41人存在脑微出血，显示出这是一个典型的、认知正常但已出现血管衰老迹象的社区老年人样本。
2.2 SVD评分
本文章采用总体SVD影像评分系统，对受试者的脑部磁共振影像进行评估。该评分旨在综合量化SVD四种核心影像标志物的整体负担，采用序数量表（0-4分），每存在一种特征即计 1分，具体评分规则如下：
1.腔隙：定义为皮质下圆形或卵圆形、充满脑脊液的腔隙，在FLAIR序列上呈中心低信号伴周围高信号环。存在1个或多个腔隙即计1分
2.脑微出血：定义为在磁敏感加权成像上，于脑干、白质、皮质-皮质下交界区、基底节或小脑出现的小于5毫米、均质、圆形的低信号灶。存在1个或多个脑微出血即计1分。
3.基底节区扩大的血管周围空间：定义为在T2加权像上，沿穿支血管走行、边界清晰的脑脊液样信号小结构（直径<3毫米）。仅在基底节区出现中至重度（2-4级）ePVS时计1分。
4.白质高信号：采用Fazekas量表对深部和脑室旁WMH进行评分（0-3分）。满足以下任一条件即计1分：① 出现融合性深部WMH（Fazekas评分2或3分）；② 不规则脑室旁WMH延伸至深部白质（Fazekas评分3分）。
评分工作由一名神经放射学家和一名神经科学家组成的共识小组共同完成，以确保评估的一致性和可靠性。因此，每位参与者的总SVD评分是上述四项得分之和（范围0-4分），分数越高代表影像学上的SVD总体负担越重。
2.3 认知评估
本研究采用 哈佛衰老脑研究年度认知评估体系中的"临床前阿尔茨海默病认知复合量表（PACC-96）"作为评估参与者整体认知能力的核心指标。PACC-96是专门为早期、微妙的认知变化所设计的一个复合得分，旨在敏感地捕捉"有风险"个体的认知衰退趋势。它将四项（简易精神状态检查、逻辑记忆、数字符号编码、自由与线索选择性提醒测试）对阿尔茨海默病病理早期影响敏感的认知测试成绩，分别转化为标准化z分数，然后取其平均值。
2.4 影像扫描数据
2.4.1 结构像数据与处理
数据采集
结构像是采用3T磁共振扫描仪，通3DT1加权序列（MPRAGE）获取高分辨率结构图像，用于后续配准和分割。弥散张量成像使用自旋回波平面成像序列采集DTI数据，参数包括：TR/TE = 3900/81 ms，体素大小 2×2×2 mm³，b值 = 1000 s/mm²，共30个弥散编码方向。
影像数据预处理
数据处理采用基于MATLAB的自动化工具包PANDA(http://www.nitrc.org/proje cts/panda），该工具包整合了Diffusion Toolkit和FSL软件的（http://fsl.fmrib. ox.ac.uk/fsl）核心功能。预处理：首先对原始DTI数据进行头动和涡流畸变校正，并移除非脑组织；质量控制：严格排除头部平动超过3毫米或旋转超过3度的参与者数据;参数计算：估计每个体素的各向异性分数图；图像配准：将FA图像与个体自身的T1结构图像在原生空间进行配准。
脑区分割与纤维追踪
脑区分割定义节点是使用将标准的Gordon脑区图谱（包含333个脑区）通过逆向空间标准化变换，从标准空间映射到每个个体的原生空间。将图谱中的每个脑区定义为一个网络节点
使用FSL的ProbtrackX工具进行全脑概率性纤维追踪，设置参数为：起始纤维数=3，权重系数=1，迭代次数=1000
结构网络矩阵构建
通过计算所有脑区对之间追踪到的纤维流线数量，最终为每位参与者构建一个333×333的结构连接矩阵。该矩阵定量表征了大脑白质解剖连接的结构性强度,适用于后续作为SFC一个输入量。
2.4.2 功能像数据与处理
数据采集
使用梯度回波平面成像序列采集rs-fMRI数据，关键参数为：TR/TE = 3000/30 ms，翻转角 = 90°，体素大小 = 3×3×3 mm³。
影像数据预处理
静息态功能像的数据使用DPARSF和SPM12软件包进行，剔除前10个时间点以消除信号不稳定影响；进行层时间校正；对每个参与者的时间序列图像进行头动校正（采用六参数线性变换，两遍配准法），并同样执行严格的质量控制（头动超过3毫米或3度者被排除）；利用DARTEL工具将个体T1结构图像及从中分割出的组织概率图（灰质、白质、脑脊液）标准化到蒙特利尔神经学研究所标准空间，并生成高精度的非线性变换参数；为了减少非神经元生理噪声的影响，将每个体素的时间序列中，对从组织概率图提取的平均白质信号和脑脊液信号进行回归；应用DARTEL生成的变换参数，将所有fMRI图像标准化到MNI空间，并重采样至3×3×3 mm³的标准分辨率；对标准化后的时间序列进行0.01-0.08 Hz的带通滤波。
功能像矩阵构建
功能像节点的定义是采用与结构连接组分析完全一致的Gordon图谱，将全脑划分为333个脑区。对每个脑区，将其内部所有体素的fMRI信号时间序列进行平均，得到每个脑区的平均时间序列。计算所有333个脑区对之间时间序列的皮尔逊相关系数，从而得到一个333×333的对称功能连接矩阵。最后，对所有相关系数应用Fisher z变换，使其分布接近正态分布，以满足后续统计分析的假设。
2.5 功能脑簇和网络内与网络间模块性
本研究在构建了全局功能连接矩阵后，为了进行更具功能特异性和网络层次的分析，引入了预先定义的功能脑网络作为分析单元，并在此基础上计算了网络的模块化特性。
功能脑簇（网络）的定义与使用
研究认为，大脑的不同区域会组成具有特定功能的协同网络。为了系统性地分析这些网络，研究采用了提出的脑区划分方案，该方案将全脑333个脑区归属于12个不同的功能网络分别是：视觉网络、背侧躯体运动网络、腹侧躯体运动网络、听觉网络、前扣带-岛盖网络、扣带-顶叶网络、背侧注意网络、腹侧注意网络、显著网络、额顶网络、默认模式网络、压后颞叶网络。这些预先定义的功能网络作为后续所有网络水平分析的基础框架，使研究能够探讨特定功能系统的耦合与组织特性。
网络内与网络间模块性的计算
使用 GRETNA工具箱（https:// www. nitrc. org/ proje cts/ gretna/），分别计算了结构连接网络和功能连接网络的模块性。本研究没有采用数据驱动的方法去寻找模块，而是直接使用了上述12个功能网络作为"先验模块"。这意味着，在计算模块性时，算法假设这12个网络就是大脑功能组织的自然模块。本文章分别设立了两类模块性分别为网络内模块性：衡量一个功能网络内部所有脑区之间的连接强度相对于随机连接的紧密程度；网络间模块性：衡量任意两个不同功能网络之间所有连接的整体强度。
2.6 SFC 的估算
全局的SFC的估算
采用与先前研究相似的算法，计算整个333×333结构连接矩阵与整个333×333功能连接矩阵中所有对应元素之间的斯皮尔曼等级相关系数。全局SFC反映了全脑范围内，解剖连接的强度在多大程度上能够预测或支撑静息状态下的功能协同活动。它是一个单一数值，代表大脑整体的结构-功能对齐水平。
图2关于脑内及功能间群组水平 SFC 估计的示意图
网络水平SFC的计算
网络内SFC：针对每一个功能网络（如默认模式网络），提取该网络内部所有脑区对的结构连接值和功能连接值，然后计算这两组值之间的相关性。这反映了单个功能网络内部其结构与功能连接的匹配程度。
网络间SFC：针对每一对不同的功能网络（如默认模式网络与显著网络），提取这两个网络之间所有脑区对的结构连接值和功能连接值，然后计算这两组值之间的相关性。这反映了两个不同功能系统之间跨网络的结构与功能协同性。通过这种分层计算，研究能够区分衰老或疾病影响的是大脑的全局整合机制、特定功能系统的内部协调性，还是不同系统之间的交互效率。
2.7 统计分析
本文章本研究采用了先进的统计模型，旨在同时考察多个因素对SFC的影响及其复杂的交互作用。线性混合模型为：SFC ~ 1 + 性别 + 年龄*PACC96 + 教育年限*PACC96 + 年龄*WMH + 教育年限*WMH + 年龄*腔隙 + 教育年限*腔隙 + 年龄*ePVS + 教育年限*ePVS + 年龄*CMBs + 教育年限*CMBs + (1|参与者)
该模型不仅可以检验年龄、教育、认知、各SVD病理对SFC的独立主效应，其关键在于纳入了交互项使用协方差分析，在控制了年龄、性别、教育年限的影响后，比较参与者在第一次和第二次访视（间隔约3年）之间，其大脑网络的模块性以及SFC是否发生了显著变化。采用多重比较校正（显著水平统一设定为 p < 0.05）对所有统计检验得到的p值均进行了错误发现率校正，以控制因同时进行大量统计检验而增加的假阳性风险。
3 结果
3.1 参与者
本文章纵向分析基于176名在基线和第4年均完成随访的健康老年人（女111人，男65人）。表1总结了所有健康老年人的人口统计学和临床变量，平均间隔3年后，参与者的PACC96认知总分显著提高（从0.11升至0.25），这可能反映了测试的学习效应，但是同时，全局SFC显著下降（从0.193降至0.187）。从这个结果我们可以清楚在认知保持稳定甚至略有提高的健康老化过程中，大脑全局层面的结构-功能耦合已开始减弱。而具有白质高信号和基底节区ePVS的参与者数量显著增加,总SVD评分的分布也向更高分值移动,这证明在正常衰老队列中，脑血管病变的影像学负担是进行性增加的。
表1来自 HABS 健康老年人群体的人口统计和临床变量
3.2 脑网络模块性的纵向变化
在控制人口学变量后，研究发现在网络内：视觉、躯体运动、默认模式、背侧注意、额顶和显著网络的内部模块性下降；而听觉和压后颞叶网络的模块性上升。在网络间：多个网络对之间的连接模块性发生显著变化，有增有减。例如，感觉网络与高级认知网络（如VIS-DMN）间的模块性下降，而某些网络间（如DAN-VAN）的模块性上升。这表明衰老过程中，大脑白质结构的组织模式发生了显著且复杂的变化,一些网络正在分化，而另一些却更加的整合。但是，功能连接网络的模块性在两次访视间未发现显著差异。
图3健康老年人在第一次和第二次就诊期间，结构（A）和功能（B）脑网络在网络内和间模块性的比较 F 统计量。
3.3 结构-功能连接耦合的纵向变化
在控制人口学变量后，特定网络尺度的SFC随衰老下降，文章表明出变化体现在网络内和网络间。网络内SFC下降：背侧躯体运动网络和背侧注意网络的内部耦合显著降低。网络间SFC下降：背侧躯体运动网络与额顶网络之间的跨网络耦合显著降低。这些发现表明，衰老并非均等地影响所有脑网络，而是优先损害了涉及感觉运动控制和注意力调控的关键系统的内部及交互效率。
图4首次访问时的组内和网络间耦合 A（N=176）和第二次访问时的 B（相隔 3 年）（N=176）的组平均耦合，C显示了网络内和网络间耦合比较的 F 统计量。
3.4 SFC 与人口学、认知及SVD病理的关联
文章通过线性混合模型揭示了更复杂的多因素关系，全局SFC与认知负相关：PACC96得分越高，全局SFC越低（β= -0.005， p=0.025）。这与"高效认知可能依赖更灵活、更少受结构束缚的脑活动"的观点一致。ePVS的独立效应：存在基底节区ePVS的个体，其压后颞叶网络与扣带-顶叶网络之间的交互耦合更高。这可能是一种针对血管周围病变的特定代偿机制。并且本次研究也发现认知储备与SVD病理的关键交互作用，在默认模式网络与显著网络的耦合上，WMH的存在调节了教育的影响。对于有WMH的个体，更高的教育水平与更高的网络间SFC趋势相关。在前扣带-岛盖网络与显著网络的耦合上，CMBs的存在调节了教育的影响。对于有CMBs的个体，更高的教育水平与更高的网络间SFC趋势显著相关。这些交互作用表明，认知储备（教育）的保护作用并非简单地增强或减弱耦合，而是根据存在的特定血管病理（WMH或CMBs），动态地调整特定高阶认知网络（如显著网络）与其他网络（如默认模式网络）之间的结构-功能对齐关系。这为认知储备的神经实现机制提供了具体证据。
表2人口统计学和临床变量（包括年龄、性别、教育年限、PACC96 及个体 SVD 评分（缺孔、WMH、CMB 和 ePVS）对结构性与功能性脑群群耦合的影响
4 讨论
在健康老年人队列中，在控制了年龄、性别和教育年限的影响后，研究发现整体SFC、以及背外侧躯体运动网络和背侧注意网络的网络内SFC、以及背外侧躯体运动网络与额顶网络之间的网络间SFC均随年龄增长而下降。研究结果在很大程度上与近期一项关于SFC跨越生命周期的研究结果相吻合，该研究表明这种负相关模式不仅存在于全脑水平，也存在于躯体运动系统内部。值得注意的是，本研究的发现与先前的研究之间的主要差异在于，结果观察到了DAN和FPN的SFC出现与年龄相关的下降，并且未发现VIS的SFC出现与年龄相关的下降。这种差异可能是由于两个数据集所覆盖的年龄范围不同所致。
这些网络对注意、执行和感觉运动整合至关重要。因此，其耦合的减弱可能是大脑为补偿衰老相关的神经效率下降，而对功能组织进行适应性调整的一种表现，即减少对固定结构通路的依赖以保持灵活性。
研究的核心是：在健康老年人中，更好的整体认知（PACC96得分更高）与更低的全局SFC相关联他们指出，这一发现与其他人在年轻成年人中发现"更高的认知灵活性与更高的结构-功能对齐相关"的结论看似矛盾。然而，结合先前研究在认知受损老年人中的研究（同样发现认知与全局SFC负相关），一个可能的模式是：在健康的年轻大脑中，高效的认知依赖于紧密的结构-功能对齐；而在健康老化或认知衰退的过程中，高效（或维持）的认知可能转而依赖于认知过程的"解耦"，即功能活动更大程度地摆脱结构连接的严格约束，以获得更大的功能可塑性和灵活性。认知受损者可能失去了这种"解耦"的能力。
研究发现，教育年限对网络间SFC的影响，强烈依赖于是否存在特定的SVD病理（WMH或CMBs）。具体表现为，在有WMH或CMBs的个体中，更高的教育水平与更高的显著网络与默认模式网络/前扣带-岛盖网络之间的交互耦合相关。
本研究表明，存在基底节区ePVS的健康老年人，其RTN和CPN之间的网络间SFC高于没有ePVS的老年人。先前针对健康老年人的研究表明，基底节区PVS可见度的年龄相关性增加主要出现在老年人中；基底节区ePVS负荷与健康老年人在4.7年随访期内语言、信息处理、执行功能和情景记忆的下降呈正相关；并且属于RTN一部分的压后皮层已被证实与情景记忆相关。综上所述，研究结果表明，较高的RTN和CPN之间SFC，可能是保护健康老年人免受基底节区ePVS对认知功能潜在不良影响所必需的。
研究观察到结构网络模块性变化显著而功能网络模块性稳定的现象这直接表明，在衰老过程中，大脑白质纤维的解剖连接发生了重组。然而，功能连接网络展现出显著的韧性或可塑性，能够通过功能层面的重新组织，维持其模块化的运作框架，以应对底层结构的变化。这强调了结合结构与功能多模态数据进行研究的重要性------仅看结构变化会忽略大脑强大的代偿能力。
5 局限性
本研究使用的相关性模型是描述性的统计方法，虽然能反映结构与功能连接的匹配程度，但不能解释其背后的生物学机制。作者指出，通信模型能模拟信息在网络中的传播，或能更好地解释功能连接的成因。SVD的临床表现（如认知障碍）通常并非由单一病灶引起，而是多种病变（WMH, CMBs,腔隙等）在数量和组合上累积的结果。同时，认知储备被认为可以调节SVD负担与临床结局之间的关系。本研究初步探讨了单个病理与SFC的交互，未来需要在更大样本中，系统研究SVD总体负担、不同病理组合与SFC的关系，并更深入地考察认知储备在其中扮演的调节角色。研究分析集中于全脑和12个功能网络水平，但无法精确定位对衰老和SVD最敏感的特定脑区。
精读分享
数据与方法
数据来源
使用哈佛衰老脑研究（Harvard Aging Brain Study, HABS）数据集，采用176名健康老年人（来自284人筛选后的纵向子集）作为样本。
多模态成像数据
结构像：3T MRI，包括T1、T2、FLAIR、SWI序列
弥散张量成像：30个方向，b值1000 s/mm²
静息态功能磁共振成像：TR/TE = 3000/30 ms
临床与量表数据
人口学信息、PACC96认知综合评分、SVD评分。
结构网络方法
使用PANDA流水线处理DTI数据，进行概率纤维追踪。基于Gordon图谱（N=333脑区）构建个体结构连接矩阵。
功能网络方法
使用DPARSF和SPM12预处理fMRI数据。基于Gordon图谱（N=333脑区）定义网络节点，计算脑区间时间序列相关性，构建功能连接矩阵。
结构-功能耦合计算
全局SFC：SC与FC矩阵的整体相关；
网络内/间SFC：在12个功能网络框架下分层计算。
SVD 病理量化
采用Staals评分系统（0-4分），综合评估WMH、腔隙、CMBs、基底节ePVS。
统计分析
线性混合模型：分析SFC与年龄、性别、教育、认知、SVD病理的主效应及交互作用；
协方差分析：比较两次访视间的纵向变化（控制协变量）。
结果
结构与功能的关系
全局SFC：随年龄增长而下降，并与PACC96认知总分呈负相关（认知越好，全局耦合越低）；
网络内/间SFC：背侧躯体运动网络和背侧注意网络的网络内SFC随衰老下降；背侧躯体运动网络与额顶网络之间的网络间SFC随衰老下降。
结构、功能网络
结构网络模块性：在多个感觉运动及高级认知网络内发生显著重构（有升有降）；
功能网络模块性：在两次访视间保持稳定，提示功能层面的代偿性。
SVD 病理与认知储备的交互机制
基底节ePVS：独立与更高的RTN-CPN网络间SFC相关；
认知储备调节作用：教育年限 × WMH-影响DMN与SN网络间的SFC；教育年限 × CMBs-影响CON与SN网络间的SFC。在存在WMH或CMBs的情况下，更高的教育水平与更强的特定网络间SFC趋势相关。
局限与展望
局限
方法学局限：当前SFC计算基于相关性模型，缺乏机制性解释；
病理复杂性：SVD不同病理的组合与累积效应需更大样本探索；
尺度限制：网络水平分析无法定位对衰老/SVD最敏感的特定脑区。
展望
模型优化：结合通信模型等机制性模型计算SFC，探究信息流与耦合的关系
病理与储备交互：在更大队列中系统研究SVD总负担、病理组合与认知储备的交互；
多尺度分析：补充体素或更细粒度脑区水平的SFC分析；
跨模态整合：结合其他神经影像技术提供更全面的血管与代谢背景。
总结与贡献
本研究通过引入多层次SFC分析框架，系统量化了健康老年人大脑结构与功能的耦合状态。首次在纵向多模态数据中证明，认知储备通过动态调节特定高阶网络间的结构-功能对齐来应对特定SVD病理（WMH/CMBs）的损伤，为"神经补偿"理论提供了具体证据。发现健康老年人中更好的认知与更低的全局SFC相关，提示高效老化可能依赖于功能活动更大程度地摆脱结构约束的灵活性。指出感觉运动、注意和执行控制网络是SFC衰老下降的敏感网络。
参考文献
Zhang H, Cao P, Mak HKF, Hui ES. The structural-functional-connectivity coupling of the aging brain. Geroscience. 2024 Aug;46(4):3875-3887. doi: 10.1007/s11357-024-01106-2.