突破“不可成药”靶点：科晶生物AI互作蛋白与纳米抗体设计技术解析

不可成药靶点的精准靶向一直是医药领域的计算难题。对此，**科晶生物**专设了针对复杂靶点的AI药物设计技术。基于前沿生成模型（RFdiffusion/IgGM）与蛋白级联验证算法（HDOCK/AlphaFold3），科晶生物构建了从靶点筛选、结构生成到理化性质评估的完整数据闭环。

以下为该技术平台核心设计方法论与测算标准解析：

一、 核心生成框架：双路线精准突破

针对不同靶蛋白活性位点，科晶生物采用不同的AI生成策略：

1. 高亲和力多肽设计（基于 RFdiffusion 扩散模型）

• 设计原则： 锚定靶蛋白活性区域（如特定氨基酸残基B35-50、B272-297片段），利用扩散模型生成高特异性多肽。
• 参数控制： 结合物长度严格控制在 8-15bp。过长易导致相似结构缺失，过短则假阳性极高。单次设定生成1000个结合物（Binder），构建初始筛选库。

多肽设计技术流程​​​

多肽设计及合成交付结果

2. 纳米抗体设计（基于 IgGM 生成模型）

• 模型优势： IgGM 支持从头设计、亲和力定向进化以及逆向设计（无需已知结构即可根据抗原表位生成抗体），并提供抗体人源化支持。
• 定向生成： 针对靶标表面片段，一次性生成500个全新纳米抗体候选序列，用于下游结合态验证。

抗体设计技术流程​​​​​

抗体设计及表达纯化交付结果

二、 结合态精度精筛：HDOCK分子对接验证

为了评估生成的候选物是否具备真实结合能力，平台采用模板匹配与自由对接结合的 HDOCK 算法进行初筛计算：

• 对接精度： 设置 Spacing=1.2，Angle=15，以提供高精度的对接结果。
• 置信度阈值： 依据公式 Confidence_score = 1.0/[1.0+e^(0.02*(Docking_Score+150))]，以 -200 为核心参考分数。对接结合能 ≤ -200 时，置信度得分 > 0.7，结合可能性极高。
• 数据实测：在科晶生物的纳米抗体测算中，筛选出的有效抗体对接评分均达到-200阈值，结合区域呈现大量氢键，构象高度稳定。

三、 靶向分子3D建模：AlphaFold 3 精度评估

对HDOCK精筛出的 Top30 候选序列，转入 AlphaFold 3 (AF3) 进行一对一复合物精细建模计算：

• 整体结合指标： pTM + ipTM > 0.75。pTM 评估整体折叠正确性，ipTM 专用于评估接触界面的预测准确性。该指标大于0.75代表对接效果好、生物学意义可靠。
• 局部可信度： pLDDT 值越大，多肽预测模型越接近真实的三维解算结构，结合位点判定越可信。

四、 成药性理化指标测算与预警

仅评估结合力不足以确认多肽在真实环境中的表现。平台同步输出候选多肽的理化属性指标，辅助后续合成优选：

1. GRAVY（疏水性算术平均值）： 负值代表更具亲水性、易溶于水，防止非特异性聚集。
2. 理论等电点 (pI)： 预测分子净电荷为零的pH值，指导缓冲体系的选择。
3. 不稳定指数 (Instability Index)： 通过分析特定二肽出现频率预测热稳定性，指数 < 40 视为蛋白质稳定，超过则需进行序列优化。
4. 消光系数： 衡量紫外光吸收力，直接指导蛋白序列在液相中的浓度检测。

结语

从RFdiffusion/IgGM的高通量构象生成，到HDOCK物理学结合能初步验证，再到AlphaFold3复合物界面精调。科晶生物AI计算生物学平台通过多维参数指标相互交叉印证，正以数字化手段高效剔除研发假阳性，为攻克不可成药靶点提供可靠的先导分子发现路径。

技术参考文献：

1.Watson, J. L., et al. (2023). De novo design of protein structure and function with RFdiffusion. Nature, 620, 1089-1099.

2.Haley, O. C., Harding, S., Sen, T. Z., Woodhouse, M. R., Kim, H.-S., Andorf, C. (2024). Application of RFdiffusion to predict interspecies protein-protein interactions between fungal pathogens and cereal crops. bioRxiv, doi: 10.1101/2024.09.17.613523.

3.Watson, J. L., Juergens, D., Bennett, N. R., Trippe, B. L., Yim, J., Eisenach, H. E., ... & Baker, D. (2023). De novo design of protein structure and function with RFdiffusion. Nature, 620(7685), 1089-1098.

4.Baek, M., DiMaio, F., Anishchenko, I., Dauparas, J., Ovchinnikov, S., Lee, G. R., ... & Jumper, J. (2021). Accurate prediction of protein structures and interactions using a three-track neural network. Science, 373(6557), 871-876.

5.Lin, Z., Rigden, D. J., & McGuffin, L. J. (2023). Language models of protein sequences at the scale of evolution enable accurate structure prediction. Science, 379(6631), 1123-1130.

6.Dauparas, J., Anishchenko, I., Bennett, N. R., Bai, H., Ragotte, R. J., Milles, L. F., ... & Baker, D. (2022). Robust deep learning-based protein sequence design using ProteinMPNN. Science, 378(6615), 49-56.

7.Yan Y , Tao H , He J ,et al.The HDOCK server for integrated protein--protein dockingJ.Nature Protocols, 2020, 15(Suppl 25):1-24.DOI:10.1038/s41596-020-0312-x.

8.Abramson, J., Adler, J., Dunger, J. et al. Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature 630, 493--500 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07487-w.

9.IgGM: A Generative Model for Functional Antibody and Nanobody Design.

10.Wang, R., Wu, F., Shi, J., Song, Y., Kong, Y., Ma, J., He, B., Yan, Q., Ying, T., Zhao, P., Gao, X., & Yao, J. (2025). A Generative Foundation Model for Antibody Design. bioRxiv..

11.Cohen, Tomer et al. "NanoNet: Rapid and accurate end-to-end nanobody modeling by deep learning." Frontiers in immunology vol. 13 958584. 12 Aug. 2022, doi:10.3389/fimmu.2022.958584.

12.Baek, M., DiMaio, F., Anishchenko, I., Dauparas, J., Ovchinnikov, S., Lee, G. R., ... & Jumper, J. (2021). Accurate prediction of protein structures and interactions using a three-track neural network. Science, 373(6557), 871-876.

13.Lin, Z., Rigden, D. J., & McGuffin, L. J. (2023). Language models of protein sequences at the scale of evolution enable accurate structure prediction. Science, 379(6631), 1123-1130.

14.Yan Y , Tao H , He J ,et al.The HDOCK server for integrated protein--protein dockingJ.Nature Protocols, 2020, 15(Suppl 25):1-24.DOI:10.1038/s41596-020-0312-x.

15.Abramson, J., Adler, J., Dunger, J. et al. Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature 630, 493--500 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07487-w.