近期，《** Cancer Cell》 在线发表了题为"Molecular phenotypes and spatial archetypes: A new framework for cancer-associated fibroblasts" 的综述文章。该文汇集了来自MD Anderson癌症中心、UT Southwestern、Genentech、Weizmann研究所等全球多家顶尖机构的学者，系统整合了当前CAF研究领域的大量单细胞和空间组学数据，提出了一个统一的** CAF分子表型分类体系 和七种空间原型（** **spatial archetypes）**，并且深入探讨了CAF靶向治疗的现状与未来方向。
01、CAF异质性的困境与突破
CAF是肿瘤微环境（TME）中最主要的基质细胞群体之一，在肿瘤发生、发展、免疫逃逸和治疗耐药中发挥关键作用。然而，CAF领域长期面临一个核心挑战：异质性过高，命名混乱。
经典的bulk组学无法区分恶性细胞与基质细胞的信号；单细胞测序技术虽然解决了细胞分辨率的问题，但不同实验室、不同癌种的研究中涌现出几十种CAF的转录亚群命名------iCAF、myCAF、apCAF、vCAF、meCAF、tCAF、rCAF、dCAF、senCAF......这些亚群之间究竟是代表了保守的生物学实体只是叫法不同 ，还是反映了瞬时性的、组织特异性的状态？这一直是一个悬而未决的难题。
作者指出，CAF的转录和功能异质性至少来源于两个驱动力：
(1) 环境依赖的可塑性（context-dependent plasticity）：CAF感知并响应来自邻近细胞的微环境信号（如细胞因子、生长因子、代谢物等）；
(2) 不同的细胞起源（distinct cells of origin）：包括组织驻留成纤维细胞、肝星状细胞、胰腺星状细胞、间皮细胞、骨髓来源的纤维细胞、血管周细胞/平滑肌细胞，甚至还有脂肪细胞和内皮细胞通过间质转化的贡献。
0 2、 保守的CAF分子表型
在杂乱的文献命名背后，作者通过跨癌种的整合分析，识别出几类**保守的** CAF分子表型：
2.1 炎症性CAF（iCAF）
iCAF由炎症因子和趋化因子主导的分泌程序定义（如IL-6、LIF、CXCL1/2、HGF），呈现低α-SMA、高PDGFRα的特征。其命运决定主要由IL-1/TGF-β拮抗调控：肿瘤来源的IL-1α激活NF-κB并诱导LIF，通过JAK/STAT3自分泌环路维持iCAF表型；而TGF-β则通过SMAD2/3下调IL-1R1，将成纤维细胞推向myCAF方向。此外，缺氧（HIF-1α）、代谢应激（谷氨酰胺耗竭→MEK-ERK）、氧化应激（NRF2通路）等也能驱动iCAF的产生。
2.2 肌成纤维细胞性CAF（myCAF）
myCAF通常是促纤维结缔组织增生性癌中最丰富的CAF亚型，定位于癌细胞近端，呈现收缩性、富含ECM、α-SMA高表达的特征。这是几十年来对CAF的"经典认知"。TGF-β信号是其分化的主要驱动力，Hedgehog和YAP/TAZ机械传导通路也参与维持该表型。但myCAF的功能贡献是间质生物学领域争论最激烈的话题之一 ：早期研究提示α-SMA⁺基质细胞可能抑制肿瘤进展，但α-SMA也在血管壁细胞中表达导致解读混乱；最新的谱系示踪研究（Lrat-Cre）表明，myCAF来源的胶原在PDAC中反而抑制肿瘤生长，但myCAF细胞本身促进播散------这种看似矛盾的结果反映了myCAF功能的深度环境依赖性。
2.3 抗原呈递性CAF（apCAF）
apCAF以MHC-II分子（HLA-DRA、HLA-DRB1等）和CD74的表达为特征，依赖于IFN-γ-CIITA轴。apCAF在功能上呈现双面性：在肺肿瘤中，CD52⁺ apCAF通过原位抗原呈递和C1q-C1qbp介导的存活信号支持局部CD4⁺ T细胞免疫；但在间皮来源的CD24⁺ apCAF中，则可能诱导调节性T细胞（Treg）分化。这种双面性决定了apCAF在抗肿瘤免疫和免疫抑制之间的微妙平衡。
2.4 不应忽视的细胞类型区分
作者特别强调了与CAF易混淆的两种细胞：
(1) 通用祖细胞（ **universal progenitor）**：PI16⁺/DPT⁺/CD34⁺群体，是组织中处于静息状态、尚未完全被肿瘤信号重编程的"初始"成纤维细胞，很多文献中的"新CAF亚群"实际上只是该祖细胞池在不同活化阶段的表现；
(2) 血管壁细胞（ mural cells） ：包括周细胞（pericytes，表达RGS5/MCAM/CSPG4）和平滑肌细胞（SMCs，表达MYH11/DES）。它们经常因为表达ACTA2而被误分类为myCAF，但实际上是一类功能和转录上完全独立的实体。
0 3、 CAF的四级分层分类框架
为整合不断增长的高维基质数据集，作者提出了一个四级标记分级分类框架，这是一个非常实用的概念性指南：
作者特别提醒，Level 1中需注意不要过度过滤------间皮相关细胞可能表达角蛋白（KRT），造血祖细胞表达PTPRC（CD45），若仅基于KRT/CD45严格过滤，可能会丢失这些生物学上重要的亚群。
0 4、 CAF的空间原型（Spatial Archetypes）
CAF的表型并非孤立存在，而是被空间信号梯度、细胞接触依赖信号、组织力学** /ECM结构和代谢条件 持续塑造。作者利用近年积累的泛癌空间多组学数据** ，提出了七种在不同癌种中反复出现的CAF空间原型 。使用"原型"（archetype）而非"亚型"（subtype），意在强调这是高级别的空间组织结构模式，而非僵化的分类标签。
原型 A：肿瘤-间质界面/促纤维增生环（Tumor-stroma interface / Desmoplastic Rim）
· 空间定位：癌细胞巢周围，癌症-间质交界面
· 代表性 CAF程序：myCAF/ECM重塑型（ACTA2、TAGLN、MYL9、COL1A1/2、FN1、POSTN、TNC、LRRC15）
· 功能特征：形成致密ECM屏障，将CD8⁺ T细胞物理排除在外；T细胞沿纤维方向作"绕圈运动"而非径向浸润进入肿瘤巢。TGF-β信号在此区域高度活跃
· 临床意义：与免疫治疗耐药密切相关
原型 B：肿瘤远端的炎症性间质/髓系富集区（Tumor-distal Inflammatory Stroma / Myeloid-rich Compartment）
· 空间定位：远离癌细胞直接接触的区域，肿瘤外周
· 代表性 CAF程序：iCAF/应激响应型（IL6、LIF、CXCL1/2/8、CCL2、HGF）
· 功能特征：IL-1/TNF/OSM/JAK/STAT驱动的分泌程序，招募髓系细胞，缓冲肿瘤代谢应激
· 临床意义：与治疗耐药和适应性抵抗有关
原型 C：血管周围间充质区室 / CAF-血管壁细胞连续体（Perivascular Mesenchymal Compartment / CAF-Mural Continuum）
· 空间定位：微血管周围和血管壁
· 代表性程序：PDGFRB、ACTA2、RGS5、MCAM、CSPG4、MYH11、DES
· 功能特征：内皮细胞、壁细胞和CAF三方交换PDGF、TGF-β和血管生成信号。调控血管完整性、灌注、免疫细胞运输和药物可及性。乳腺癌中的vCAF状态与此区域密切相关，与转移风险增加有关
· 临床意义：血管相关基质读数是比通用CAF标志物更有信息量的生物标志物
原型 D：免疫邻近的抗原呈递间质（Immune-Adjacent Antigen-Presenting Stroma）
· 空间定位：淋巴细胞富集区、三级淋巴结构（TLS）附近
· 代表性 CAF程序：apCAF（HLA-DRA、HLA-DRB1、CD74、CIITA），IFN-γ相关程序
· 功能特征：动态免疫界面。CD52⁺ apCAF支持CD4⁺ T细胞抗肿瘤免疫；CD24⁺ apCAF（可能间皮来源）与Treg诱导相关。这种功能双面性由精确的空间排列和细胞起源决定
· 临床意义：同一apCAF群体可能在不同空间环境中表现出截然相反的免疫效应
原型 E：侵袭前沿/前沿基质重塑CAF（Invasive Front / Leading-Edge Matrix-Remodeling）
· 空间定位：肿瘤出芽区域、侵袭前沿、排列整齐的ECM束
· 代表性程序：FN1、POSTN、COL1A1/2、TNC、ACTA2、MMP/LOX相关和YAP机械传导程序
· 功能特征：CAF的收缩力将ECM排列成迁移"走廊"，促进癌细胞的集体侵袭。EGFR激活的myCAF在此处尤为关键
· 临床意义：与转移性复发风险相关
原型 F：转移前和转移性间质（Pre-metastatic and Metastatic Stroma）
· 空间定位：转移前器官中的"预处理"成纤维细胞状态，以及已建立转移灶中的基质重塑
· 代表特征 ：PDAC肝转移中，巨噬细胞 **-成纤维细胞JAK/STAT信号**驱动免疫调节性myCAF；结直肠癌肝转移中，VCAN富集的CAF与SPP1⁺ 巨噬细胞在纤维化区域共定位
· 新颖发现 ：肿瘤来源的外泌体miR-188-3p可在转移发生前激活肝星状细胞------预转移基质变化有望成为早期生物标志物或阻断靶点
原型 G：器官特异性基质环境（Organ-Specific Stromal Context）
· 核心理念 ：CAF状态并非在真空中产生，而是深度受制于各组织的原生解剖骨架------常驻成纤维细胞库、区室边界、ECM组成、血管/灌注结构和免疫进入路径
· 举例 ：肺中，外膜成纤维细胞和肺泡成纤维细胞占据不同的天然生态位；肝中，星状细胞和门脉成纤维细胞在肿瘤巢附近转化为CAF。这解释了为什么**相同的** CAF空间程序可在不同恶性肿瘤中重复出现，但在不同组织中的丰度、邻近细胞伙伴和临床关联可能不同
0 5、 CAF在治疗中的动态重塑与靶向策略
作者还探讨了治疗对CAF空间原型的重塑以及CAF靶向治疗的现状。
5.1 治疗重塑CAF
多项研究表明，化疗、放疗、免疫治疗都会重塑CAF的原型组成：
· 胰腺癌：新辅助化疗富集了CD10⁺/GPR77⁺ iCAF和表达I型胶原的myCAF，可能促进化疗耐药
· NSCLC：新辅助化疗联合免疫治疗可扩展IFN-γ诱导的apCAF样状态，在纤维化热点与Treg程序相关，损害疗效
· 结直肠癌：新辅助放疗通过IFN信号重编程CAF，增强免疫原性反应
· 膀胱癌：化疗诱导的PTGER3⁺ CAF增强CD8⁺ T细胞毒性，与良好反应相关
这些发现表明，CAF靶向策略需要将基线原型检测与治疗后空间监测配对。
5.2 CAF靶向治疗的四大策略
目前临床前CAF靶向策略可分为四类：
目前尚无CAF靶向疗法在临床试验中显示出明确的临床获益。失败的核心原因在于------针对通用标记物或单一通路的策略忽视了CAF在原位空间环境中的功能复杂性。
0 6、 CAF相关的液体活检和影像学生物标志物
除组织标志物外，作者还探讨了非侵入性CAF监测的可能性：
· FAP-PET/CT成像：利用FAP抑制剂（FAPI）作为PET示踪剂，在多种实体瘤中显示出良好的肿瘤-背景比，可用于评估基质负荷和治疗反应
· 循环游离 mRNA：成纤维细胞来源的循环转录本可能实现泛癌种的无创监测
· ANTXR1等新型靶点：可能超越FAP成为更特异的PET成像和放射配体治疗的靶点
0 7、 总结与展望
作者提出了未来CAF研究的三大优先方向：
1. 纵向捕获 CAF的动态演变：特别是在癌前病变、新辅助治疗和转移阶段，设计捕获CAF与邻近肿瘤、免疫和血管区室交互性的研究方案；
2. 开发生态位靶向干预 ：抑制支持肿瘤的基质功能，而不破坏支持免疫或治疗反应的CAF状态。有前景的临床前靶点包括ADAM12、NNMT、11-HETE 等，而选择性** **TGF-β抑制或LRRC15 ADC联合免疫检查点阻断可能是最具转化前景的路径；
3. 建立标准化的空间度量和临床实用检测策略 ：CAF原型不应从单一标志物推断，而应从CAF状态、解剖位置、邻近细胞组成和ECM结构的联合评估中得出。多重IHC、成像质谱流式、空间蛋白质组和空间转录组学的整合应用将是实现这一目标的关键。
这篇综述将 CAF从"分子命名的混乱丛林"推进到"空间组织的统一框架"------分子表型定义了CAF"是谁"，空间原型定义了CAF"在哪、和谁在一起、做什么事"。这种从静态注释到机制驱动的空间干预的转变，将为未来多年的精准肿瘤学奠定新的基础。
| 参考文献
Liu Y, Chen X, Dai Y, Jia Y, Kieffer Y, Xie L, Zhou Z, Tyler L, Kim AC, Biffi G, Krishnamurty AT, Mechta-Grigoriou F, Scherz-Shouval R, Sherman MH, Turley SJ, Wang L, Huang H. Molecular phenotypes and spatial archetypes: A new framework for cancer-associated fibroblasts.Cancer Cell. 2026;44(1).https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.06.001
华盈生物 PCF空间单细胞蛋白组：实现CAF类型检测的一站式方案
如上所述，CAF的精准鉴定不能依赖单一标志物，而需要从分子表型、解剖位置、邻近细胞组成和** ECM结构 的联合维度进行评估。这对检测平台提出了极高的要求------需要在同一张组织切片上同时实现高参数蛋白检测、单细胞分辨率、空间原位信息保留**三大目标。
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PCF-80（空间单细胞蛋白组旗舰产品）
Panel更大，洞察更深
PCF-80全面覆盖免疫细胞谱系、肿瘤细胞表型、T细胞功能状态、B细胞/TLS相关反应、髓系细胞异质性、免疫检查点、CAF与基质重塑、血管/淋巴管结构、细胞增殖、缺氧、代谢重编程及细胞命运调控等多个生物学维度。该panel可在组织中实现高维蛋白标志物的原位空间检测，用于系统解析组织微环境中的细胞组成、功能状态、空间邻域及细胞互作关系，为肿瘤免疫微环境、免疫治疗响应/耐药、TLS形成、TAM功能分型、CAF屏障、血管重塑和空间生物标志物挖掘等研究提供多维度空间蛋白组学分析框架。