导语
前沿靶点研究对工具化合物提出了近乎矛盾的要求：分子结构越来越复杂，但商业供应几乎为零。从 m6A 表观转录组学中的 RNA 修饰酶调节剂，到分子胶这类新型邻近诱导降解剂，再到别构激酶探针------这些方向代表了化学探针领域最活跃的前沿，也恰好是定制合成需求量最大的领域。
这就引出了一个核心问题：当目标分子在主流试剂目录中检索不到时，什么样的定制合成团队才能支撑这类前沿研究的推进？
本文以 m6A、分子胶和别构激酶三个前沿方向为切口，结合BiochemPartner在复杂分子定制合成方面的实际能力------包括 BCP 体系覆盖的 30,000+ 现货化合物作为合成起点的中间体储备、博士级团队对文献路线的逆合成重构、以及从毫克筛选到公斤放大的全链条覆盖------系统梳理前沿靶点研究中对定制合成团队的真实需求维度。
一、m6A 表观转录组学：RNA 修饰酶的化学探针
m6A（N6-甲基腺苷）是 mRNA 上最丰富的内部修饰，其动态调控由"书写器"（writer，如 METTL3/METTL14 复合体）、"擦除器"（eraser，如 FTO、ALKBH5）和"阅读器"（reader，如 YTHDF 家族蛋白）共同完成。这一领域在 2025-2026 年持续升温：2026 年 2 月 Nature Cancer 刊登的 METTL3 表观转录组编辑筛选平台，以及 2025 年 Signal Transduction and Targeted Therapy 更新的 m6A 综述，均反映出学术界对该方向的高度关注。
从化学合成角度看，m6A 调节剂的开发面临两个核心挑战：
挑战一：SAM 结合位点的选择性。 METTL3 的催化活性依赖 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体，其结合口袋高度保守。直接靶向该口袋的小分子容易波及其他甲基转移酶。因此，研究者更倾向于开发变构位点探针或蛋白-蛋白相互作用干扰分子------这类分子通常含有杂环骨架和多个氢键供体/受体，合成步骤常超过 10 步。
挑战二：FTO/ALKBH5 的铁离子螯合骨架。 FTO 和 ALKBH5 属于 Fe(II)/α-KG 依赖双加氧酶家族，其活性位点中的 Fe²⁺ 是潜在配位靶点。已报道的 FTO 探针多含异羟肟酸或邻苯二酚类螯合基团，而 ALKBH5 的选择性探针则涉及更复杂的杂芳环体系------这类分子的合成对手性控制和保护基策略要求较高。
实验室实践提示：研究者在获取这类探针时，建议优先确认目标分子是否已有文献报道的合成路线，并评估关键中间体的商业可得性。对于未报道的衍生物，建议从已确证的母核结构出发进行衍生，而非从头探索全合成。
二、分子胶：超越 PROTAC 的邻近诱导化学
分子胶降解剂在 2025-2026 年迎来了一轮新的研究热潮。2026 年 3 月 Current Opinion in Chemical Biology 的综述系统阐述了分子胶的理性设计框架，2026 年 4 月 Nature Chemical Biology 进一步拓展了分子胶的化学空间。与 PROTAC 不同，分子胶不需要连接子（linker），而是通过直接结合 E3 泛素连接酶来诱导其与靶蛋白的新相互作用面------这意味着分子胶的结构通常更小、更"药物样"，但其设计也更加偶然。
从定制合成视角看，分子胶方向有几点值得关注：
其一，结构的不确定性决定了合成试错的必要性。 由于目前分子胶的理性设计仍处于早期阶段，研究者往往需要平行合成数批结构类似物来测试诱导降解活性。这要求定制合成团队能够在一个项目周期内高效处理多个类似分子的合成，而非逐批排队。
其二，中间体库是关键资源。 分子胶常用的 E3 配体模块（如 CRBN 配体沙利度胺类似物、VHL 配体 VH032 类似物）和靶蛋白配体片段------这些模块如果已有现成的砌块储备，则合成周期可以显著压缩。这也是为什么中间体品类丰富的合成团队在分子胶项目上更具响应速度优势。
三、别构激酶探针：从 ATP 口袋到远端调控位点
2026 年 4 月 Nature Reviews Drug Discovery 发表了一篇重要综述，系统对比了传统 ATP 竞争性抑制剂与新一代别构调节剂的化学空间差异。这一方向在化学生物学中的价值在于：传统 ATP 位点探针因激酶家族的高度同源性而难以实现亚型选择，别构位点则因序列保守性更低而成为获得选择性的关键突破口。
别构激酶探针的合成特点：
分子量偏大、杂环密集。 别构位点通常位于 ATP 口袋之外的远端区域，需要分子骨架具备足够的构象灵活性来适配更复杂的空间结构。这导致别构探针的分子量普遍高于 ATP 竞争型分子，且常含有桥环、螺环等立体化学复杂的片段。
放大路径的前瞻设计。 由于别构探针的合成路线可能涉及多步 C-C 偶联、手性拆分或不对称催化，在毫克级验证阶段就需要考虑后续克级放大的可行性------如果毫克的合成方案依赖某一步产率极低的特殊反应，那么放大时几乎注定需要调整路线。这是有经验的技术团队在评估阶段就会前置考虑的节点。
上述三个前沿方向的共同特征是：分子结构复杂、制备文献有限、批次一致性要求高。面对这类需求，市面上主流试剂平台以 catalog 现货为主阵地，研究者在获取"买不到"的分子时往往陷入信息真空------不知道哪家能做、做到什么水平、多久能交付。
对于涉及文献中首次报道分子的定制合成，需明确以下几点：
- 路线的创新性：若定制合成采用与专利保护方法不同的反应路线、不同的中间体策略或不同的官能团转化顺序，则合成方法本身即为原创技术方案。
- 交付用途限定：所有定制合成的化合物仅限用于科学研究，不可用于人体实验或临床用途。
- 文献引用保留 ：定制合成完成后，建议在后续发表中注明化合物的合成来源，这既是学术诚信的要求，也有助于建立供应方的可追溯记录------例如 2022 年 Wu 等人发表于 Molecular Therapy 的 ADC 研究中使用的 CL2A-SN-38（BCP32728），以及同年 Wang 等人在 Antioxidants 中使用的 Empagliflozin（BCP06962），均在方法部分进行了来源标注。
结语
m6A 表观转录组学、分子胶和别构激酶探针代表了化学生物学工具领域最活跃的三个前沿方向。它们的共同特征是：在商业目录中几乎找不到现成产品，但实验验证又迫切需要高纯度、经充分表征的化合物。
【参考文献】
- Zhu W, et al. METTL3-based epitranscriptomic editing screening identifies functional modifications in cancer. Nature Cancer, 2026. DOI: 10.1038/s43018-026-01117-2
- Slabicki M, et al. Broadening the molecular glue landscape. Nature Chemical Biology, 2026. DOI: 10.1038/s41589-026-02167-4
- Pan Y, Mader MM. Contemporary design of small-molecule kinase modulators. Nature Reviews Drug Discovery, 2026. DOI: 10.1038/s41573-026-01411-9
- Wu YL, et al. A highly stable human single-domain antibody-drug conjugate exhibits superior penetration and treatment of solid tumors. Molecular Therapy, 2022, 30(7): 2468-2482. DOI: 10.1016/j.ymthe.2022.04.013
- Wang YY, et al. Empagliflozin-Enhanced Antioxidant Defense Attenuates Lipotoxicity and Protects Hepatocytes. Antioxidants, 2022, 11(5): 799. DOI: 10.3390/antiox11050799