dBET6（AbMole，M9238）是一种基于蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术设计的双功能小分子降解剂，能通过招募cereblon（CRBN）E3泛素连接酶，介导溴结构域含蛋白4（BRD4）及其他BET家族成员（BRD2、BRD3、BRDT）的泛素化修饰，进而经泛素-蛋白酶体系统实现靶蛋白的高效降解1。dBET6能显著阻断BET蛋白在基因组上的结合进而抑制相关基因的转录2。dBET6还能促进线粒体DNA释放、抑制干扰素-γ诱导的PD-L1表达，并调控cGAS-STING通路相关炎症反应3。在细胞实验中，dBET6表现出强效且剂量依赖性的抗增殖活性，对多种癌细胞系（包括胶质母细胞瘤、白血病、肺癌、前列腺癌等）的半数抑制浓度（IC50）范围为0.001--0.5 µM，该浓度下可快速诱导BRD4降解、下调c-Myc表达、激活caspase-3通路4。
在HEK293T细胞中，100 nM 的dBET6处理3小时可完全耗竭BRD2、BRD3和BRD4，同时下调c-Myc蛋白水平并诱导细胞凋亡。在T-ALL细胞系MOLT4和Jurkat中，dBET6的DC50（降解50%蛋白所需的浓度）达到了亚纳摩尔级别，并且能选择性降解BET蛋白而不影响其他蛋白。此外，50 nM 的dBET6在BV2小胶质细胞系中，能有效降解BRD4并抑制LPS（Lipopolysaccharides，脂多糖）或者IFNγ（重组干扰素γ）诱导的促炎因子表达 。1 μM 的dBET6在Shh-LIGHT2细胞中处理27小时后，还能明显抑制Hedgehog信号通路，且在2.5小时即可观察到BRD2/3/4的完全降解。在动物实验层面，dBET6在多种小鼠模型中展示了良好的耐受性和抗肿瘤活性：在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）播散性小鼠模型中，腹腔注射7.5 mg/kg、每日两次的dBET6给药能显著降低小鼠的白血病负荷并延长生存期，其效果略优于JQ1（20 mg/kg每日一次）。dBET6（CAS No.：1950634-92-0）（腹腔注射10 mg/kg）在光损伤诱导的视网膜退行性变小鼠模型中，能在给药后的1小时诱导视网膜BRD2/3/4显著降解并持续24小时以上，并有效改善视网膜反应性和视觉敏锐度，抑制视网膜巨噬细胞和小胶质细胞的活化、Müller细胞胶质增生以及光感受器死亡5。
参考文献及鸣谢
1 Chen, Z.; Feng, Z.; Wang, S.; et al. Engineering Metal-Organic-Framework-Based STING Nanoagonists for PROTAC-Enhanced Cancer Chemo-Metalloimmunotherapy. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany) 2026, 13 (2), e15006.
2 Zheng, B.; Aoi, Y.; Shah, A. P.; et al. Acute perturbation strategies in interrogating RNA polymerase II elongation factor function in gene expression. Genes & development 2021, 35 (3-4), 273-285.
3 Bauer, K.; Berghoff, A. S.; Preusser, M.; et al. Degradation of BRD4 - a promising treatment approach not only for hematologic but also for solid cancer. American journal of cancer research 2021, 11 (2), 530-545.
4 Yu, H.; Zhao, J.; Wu, D.; et al. Exosome encapsulated albumin nanoparticles target delivery of DBET6 as a treatment for triple-negative breast cancer. PloS one 2026, 21 (1), e0335890.
5 Zhu, X.; Liu, W.; Tang, X.; et al. The BET PROTAC inhibitor dBET6 protects against retinal degeneration and inhibits the cGAS-STING in response to light damage. J Neuroinflammation 2023, 20 (1), 119.