4μ8C（IRE1 Inhibitor III）是一种高效、选择性的肌醇需求酶1（IRE1）抑制剂，属于苯甲酰胺类化合物1。4μ8C（CAS No.：14003-96-4）能竞争性结合IRE1的激酶结构域，抑制IRE1的自身磷酸化和RNase活性，从而阻断内质网应激时IRE1介导的XBP1 mRNA剪接及 Regulated IRE1-dependent decay（RIDD，受调控的IRE1依赖性降解）途径，调控未折叠蛋白反应（UPR）的信号输出1。
IRE1是UPR的三大传感器之一，在维持内质网蛋白稳态和细胞存活中发挥核心作用，4μ8C（IRE1 Inhibitor III）作为IRE1的抑制剂，为研究IRE1在代谢性疾病、肿瘤及动物神经退行性疾病中的功能提供了重要工具2。在细胞实验层面，4μ8C在多种细胞系中展现出IRE1抑制活性：在HEK293细胞中，10 μM 4μ8C可有效抑制衣霉素（tunicamycin）诱导的XBP1剪接；在MEF细胞中，5-20 μM 4μ8C可阻断内质网应激诱导的JNK磷酸化；在MM1S多发性骨髓瘤细胞中，10 μM 4μ8C处理24小时可抑制XBP1s靶基因表达并降低细胞存活率；在INS-1胰岛β细胞中，5 μM 4μ8C可减轻棕榈酸诱导的内质网应激和细胞凋亡3。在动物实验层面，4μ8C（CAS No.：14003-96-4）在小鼠急性胰腺炎模型中通过腹腔注射（常用剂量10-30 mg/kg）可减轻胰腺组织损伤和炎症反应；4μ8C在ob/ob小鼠模型中可改善胰岛素抵抗和糖脂代谢异常；在阿尔茨海默病模型中可减少β-淀粉样蛋白诱导的神经内质网应激4。此外，4μ8C还被用于研究IRE1在浆细胞分化、脂质代谢及肿瘤免疫微环境中的调控机制5。
参考文献及鸣谢
1 Cross, B. C. S.; Bond, P. J.; Sadowski, P. G.; et al. The molecular basis for selective inhibition of unconventional mRNA splicing by an IRE1-binding small molecule. Proceedings of the National Academy of Sciences 2012, 109 (15), E869-E878.
2 Hetz, C.; Chevet, E.; Oakes, S. A. Proteostasis control by the unfolded protein response. Nature Cell Biology 2015, 17 (7), 829-838.
3 Mimura, N.; Fulciniti, M.; Gorgun, G.; et al. Blockade of XBP1 splicing by inhibition of IRE1α is a promising therapeutic option in multiple myeloma. Blood 2012, 119 (24), 5772-5781.
4 Volkmann, K.; Lucas, J. L.; Vuga, D.; et al. Potent and selective inhibitors of the inositol-requiring enzyme 1 endoribonuclease. Journal of Biological Chemistry 2011, 286 (14), 12743-12755.
5 Wang, S.; Kaufman, R. J. The impact of the unfolded protein response on human disease. Journal of Cell Biology 2012, 197 (7), 857-867.