自杀行为的神经生物学认识
编译 李升伟
隐藏在自杀行为背后的大脑生化机制正引领人类对自杀的认识从黑暗步入光明。科学家希望未来这些机制能带来更好的治疗和预防策略。
基斯 • 范希林根（Cornelis Van Heeringen）第一次遇见瓦莱丽（ Valerie）时，这个16岁的女孩刚刚从一座桥上跳下去。20世纪80年代，范希林根在比利时根特大学医院的康复科任实习精神病医生。瓦莱丽在那次跳桥自杀中失去了双腿。在她住院期间，范希林根逐渐了解到少女试图结束她生命之前发生的事件，包括她与周围人紧张的关系和在她身上不断累积的抑郁症状。
后来，范希林根在他2018年出版的《自杀行为的神经科学》（The Neuroscience of Suicidal Behavior）一书中描述了这段经历。他说瓦莱丽的故事给他留下了深刻的印象。"我发现这类行为很难理解，"他对《科学家》（The Scientist）杂志回忆说，他一直在问自己，"为什么有人会做出这样可怕的事情？这是我开始着手研究自杀行为的第一动力。"
1996年，范希林根创立了根特大学自杀研究中心。从那以后，他一直担任该中心的主任，推动科学研究，寻找他和许多人有关自杀问题的答案。然而，答案一如当初他在康复科时那样难以捉摸。目前，世界上许多国家的自杀率正在攀升，自杀已成为全球年轻人死亡的第二大原因，仅次于交通事故。世界卫生组织估计，全球范围内每40秒钟就有一个人自杀身亡。
自杀是复杂的，更是悲惨的。自杀行为涉及很多方面，从自杀想法或意念的产生，到自杀企图或自杀完成，这些过程都可能与不同程度的暴力有关。上述行为本身在不同性别、种族等人口统计类别中的发生概率是不同的，而且几乎总是发生在抑郁症或其他情感障碍人群中------尽管只有小部分情感障碍患者会自杀。
没有什么科学探索领域能够单打独斗地解决像自杀这样复杂的问题。范希林根和许多科学家一直希望通过深入研究神经生物学过程来揭示这个问题，因为正是这些过程引发了结束自己生命的想法和尝试。这些研究也为自杀与特定生化变化的相关观点提供了支持，即这些生化变化可以独立于精神疾病（也可能与精神疾病同时存在）进行测量和靶向治疗。研究人员希望他们的科研成果有助于及时识别出最有危险倾向的人，以便进行干预。
麦吉尔大学的精神病学家、蒙特利尔市道格拉斯研究中心麦吉尔自杀研究小组主任古斯塔沃 • 德瑞奇（Gustavo Turecki）说："我们今天所掌握的知识比20年前多得多，而且在理解问题的复杂性、神经生物学关联性等方面取得了巨大进步......"
大脑的压力通路在自杀中的作用
瓦莱丽的经历与许多试图结束自己生命的人十分相似。她表现出抑郁症和承受社会压力的迹象，而且，正如范希林根后来所发现的一样，她有自杀的家族史。
科学家现在分析自杀风险的应激易感模型，将自杀视为所谓的诱发因素的产物，这些诱发因素有如压力过高或情感障碍，还有易感因素------比如家族史、特定的基因变异或幼年时期的不幸（如被虐待或无人照顾）。"自杀都有非常重的抑郁症表现，而且还不仅仅如此。"哥伦比亚大学的约翰 • 曼恩（John Mann）解释道，他是一名精神病学家和转化神经学家，曾与哥伦比亚大学的神经生物学家维多利亚 • 阿兰戈（Victoria Arango）共同建立了这个概念框架。
这一框架有助于集中研究那些调节大脑对压力应答的生化通路，以及这些通路在自杀者中发生什么改变。大脑有多种应答压力的应激反应，但与自杀有关的研究多聚集于下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴。它控制应激激素皮质醇的释放，已经被发现其在临床抑郁症中起正反馈调节作用。
HPA轴和自杀之间联系的早期线索包括发现了促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的浓度更高， 触发了参与压力信号转导的皮质醇和其他糖皮质激素的合成。其他相关研究也发现那些死于自杀的人的肾上腺增大了------这是皮质醇产生的部位。然而，由于自杀人群中抑郁症和其他情感障碍的发病率很高，诸如此类的研究并无法确定所观察到的影响是自杀特有的，还是情感障碍普遍发生的。
最近，HPA轴在自杀中的关键作用得到了德瑞奇和其他研究人员的支持：作为自杀最危险的因素之一，即使精神疾病得到了控制，幼年不幸也会对HPA轴功能有长期影响。20世纪中期，德瑞奇与麦吉尔大学的遗传学家摩西 • 西夫（Moshe Szyf）合作，后者发现失去母亲照顾的大鼠的海马区（一个与压力、学习和记忆有关的大脑区域）表观基因组发生了改变，而HPA轴对压力的应答也出现功能障碍。德瑞奇、西夫与同事们发现的证据表明，与健康对照组，或死于自杀但没有经历过虐待的人相比，那些死于自杀并且有儿童期虐待史人的海马体中，编码NR3C1（一种糖皮质激素受体，帮助抑制皮质醇信号转导）基因出现过度甲基化与表达抑制。此后的研究发现，自杀行为与其他HPA轴相关基因的甲基化异常也有关。2018年，对近90名试图自杀的人进行的一项评估发现，一些研究对象血液样本中CRH基因的甲基化程度降低了，肯定地说，这些研究对象是试图自杀的人中意图更强烈的那部分。几项研究发现，与健康对照组和患有抑郁症、精神分裂症或其他精神疾病的非自杀患者相比，自杀死亡的人体内的SKA2基因（一种与NR3C1相互作用的蛋白质的编码基因）呈现高甲基化和低表达。
HPA轴与自杀行为之间的关系是复杂的。例如，一些研究表明，自杀身亡者的HPA轴对压力反应过度；而另一些研究表明，试图自杀的人的基线皮质醇水平较低，并且与对照组相比，HPA轴对压力的反应迟钝。"这是一份令人困惑的文献。"匹兹堡大学医学院的精神病遗传流行病学家纳丁 • 梅尔亨姆（Nadine Melhem）说。他在几年前发现，在近200位患有父母情感障碍的人中，那些自杀未遂者HPA活性总体较低。2019年，曼恩小组报告称，在35名自杀未遂者中，只有那些在性格测试中冲动性攻击得分较高的人，对压力的皮质醇应答明显高于非自杀对照组。几年前发表的一项荟萃分析发现，在对40岁以下人群的研究中，皮质醇水平与自杀企图风险呈正相关，但在对40岁以上人群的研究中，二者呈负相关。
"到目前为止，我们还没有在文献中捕捉到这些通路与自杀风险之间的动态关系，"梅尔亨姆说，她和同事们正着手建立纵向数据集来解决这个问题，"还需要做很多工作。"
血清素和其他神经递质的效应
曼恩最初对自杀神经生物学的兴趣来自于他对大脑化学不同问题的研究。20世纪80年代至90年代，他与同事们发现死于自杀的人的大脑中血清素（5羟色胺、5-HT）信号和神经递质主要代谢物5羟基吲哚乙酸（5-HIAA）有问题。曼恩说，这些发现是认识自杀可能会有特异性生化变化的关键。从那时起，血清素系统就成为研究自杀倾向的几种神经递质系统之一。
和HPA轴一样，血清素信号转导似乎也受到幼年不幸的影响。例如，作为编码5-HT2A这种血清素受体的HTR2A基因的甲基化，存在于幼年不幸的儿童中，尽管尚不清楚这些甲基化变化如何影响HTR2A基因的表达。2016年在英国进行的一项针对双胞胎的研究显示，受欺凌的儿童与没有受欺凌的儿童相比，SERT基因（一种帮助将血清素从突触运输回突触前神经元的蛋白质编码基因）出现了高甲基化。受欺凌的孩子还表现出面对压力皮质醇应答比较迟钝的现象，暗示着血清素系统和HPA轴之间的联系。
这样的生理变化是如何影响自杀行为的，还有待观察。像曼恩领导的研究小组正在努力揭示出其中一些细节。例如，他和同事们近期发表了一篇关于血清素和HPA轴活性之间联系的文章：即使在精神病诊断作为对照的情况下，血清素受体5-HT1A的水平也与皮质醇对压力的反应有关联。研究小组还对出现自杀行为的抑郁症患者和非抑郁症患者的血清素受体水平进行了研究，发现无论精神病诊断结果如何，试图自杀或死于自杀的人大脑皮层某些区域的5-HT1A水平显著高于对照组。曼恩解释说，5-HT1A水平升高可能导致血清素转导信号的缺失，这与人的直觉有些不符，因为这种受体是神经反馈应答的一部分，它会抑制血清素进一步释放进入突触。因此，在那些有自杀倾向的人身上，"问题不在于制造血清素的能力，而在于利用血清素的能力"。5-HT1A这种作用还可以帮助解释为什么选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）在抑制自杀倾向和自杀行为方面比其他一些抗抑郁药做得更好。
除了血清素外，包括谷氨酸、氨基丁酸和多巴胺在内的神经递质也在自杀行为中得到了研究------特别是在近期的研究中发现，如同氯胺酮和埃斯克他命之类的药物与谷氨酸受体NMDAR相互作用，临床上可降低抑郁症患者的自杀风险。然而，关于这些神经递质的文献结论相当不一致，促使研究人员继续寻找新的机制来解释自杀行为。
预测和预防自杀的工具
精神病医生戴维 • 布伦特（David Brent）职业生涯中最关键的时刻之一发生在大约40年前担任住院医生期间。布伦特被派往匹兹堡大学医学中心儿童医院，与那些因药物滥用而入院的年轻人打交道。他必须决定谁应该被转到精神病院，谁可以安全回家。"我发现我真的没有一个很好的方法来做这个决定，"布伦特说，他现在是匹兹堡大学的一名教授。对任何试图为有自杀风险的人提供护理的人来说， 这仍然是一个两难的处境。今天的临床医生常常依赖病人报告他们的意图来采取适当的干预措施。一项2019年发表的关于自杀倾向的荟萃分析发现，在死亡前几周或几个月，当临床医生询问自杀意图时，约有60%的自杀身亡者否认有过自杀念头。
这个问题促使一些研究人员开始寻找其他方法，初步将神经生物学的发现转化为生物标志物的识别，从而预测自杀行为的发生。考虑到HPA轴与自杀密切相关，所以它一直是这些研究的重点，有证据表明，血液或唾液中异常的皮质醇水平（高于或低于正常值）有希望成为这样一种生物标志物。例如，梅尔亨姆、布伦特和同事们发表了一项针对青少年的长期研究结果：一个人的基线皮质醇水平可能可以被用来预测未来的自杀倾向，在接下来几年内，皮质醇越高，自杀的意图越强烈。
皮质醇测试可能有助于提高其他自杀倾向调查措施的预测力，比如关于社会和学业压力的问卷调查。最近的一项分析显示，尽管调查数据能很好地预测220名有心理健康问题的少女谁会在未来几个月内有自杀倾向，但很难预测哪些人真的发生自杀行为。当研究人员只关注那些在实验室测试中表现出皮质醇应答迟钝的女孩时，问卷调查表数据就能更好地预测她们的自杀倾向。除了压力应答外，其他研究小组也试图识别与神经传递相关的生物标志物。几年前，曼恩小组利用正电子发射断层扫描（PET）成像技术，对100名重度抑郁症患者的中脑5-HT1A血清素受体水平进行了评估。科学家们发现，较高的5-HT1A水平预示着未来两年内更强的自杀倾向和更致命的自杀行为。2019年夏天，耶鲁大学神经心理学家伊丽娜 • 埃斯特利斯（Irina Esterlis）领导的研究小组报告称，PET检测到的谷氨酸受体mGluR5的水平与创伤后应激障碍患者自杀倾向有关------尽管这个结果对重度抑郁症患者并不适用。
对于这种生化特征在评估自杀风险方面的潜力，研究人员意见不一。东田纳西州立大学研究抑郁症的药理学家格雷格 • 奥德韦（Gregory Ordway）表示，虽然生物学可能会识别出有自杀倾向的人，但不太可能产生一个或几个可靠的生物标志物来揭示一个人是否即将结束其生命。 "自杀是相当难以预测的。"他说，"人们总是试图这么做------像我这样的人在寻找标志，但在现实中，我们可能永远都找不到。"
评估即时风险最有效的工具可能来自神经科学的其他领域，这些领域测量的是大脑中更复杂的情感信号，而不是生化标志物。2017年，布伦特和卡耐基梅隆大学的神经科学家马塞尔 • 贾斯特（Marcel Just）以及其他同事，利用功能性核磁共振（MRI）成像技术，对34个人的大脑进行了成像，观察他们对"死亡""麻烦"和"无忧无虑"等词汇的反应。通过使用机器学习算法来处理数据，研究小组能够区分那些报告有自杀想法的人和那些没有自杀想法的人，准确率高达91%。在那些有自杀倾向的人中，研究小组以94%的准确率确认了那些已经试图自杀的人。
研究人员最近从美国国立精神卫生研究所获得了380万美元，用于扩大该项目的规模，并计划对患有各种情绪障碍和健康的人群进行长期监测。作为这项研究的一部分，研究人员希望拓展他们的工具，以识别未来可能试图自杀的人，而不仅仅是识别那些在扫描时正在考虑自杀或过去曾试图自杀的人。贾斯特告诉《科学家》杂志，该团队还计划应用于一种比MRI更便宜、更有利于临床的技术，如脑电图（EEG）。
梅尔亨姆说，她希望在未来几年里，这些技术的联合使用将改善预测方法。2019年，她和同事们构建了一个模型，该模型提高了现有模型的准确性和性能，根据抑郁症症状的严重程度和时间变化等因素来预测自杀倾向。她说，将这种容易收集的临床数据与来自脑部扫描或其他诊断检测的生物学信息结合起来，应该可以做出更准确的预测。
这类检测的研究对预防自杀有重要的意义。"当我们引入生物学标志物，就像任何其他医学领域一样，那么病耻感就会弱化，"梅尔亨姆说，当患者听说研究人员正在研究自杀背后的生物学原理时，往往很惊讶，"因为他们一直认为这是他们性格中的缺陷，并为此感到内疚。这是我们想要打破的耻辱的一部分。"
资料来源 The Scientist
本文作者凯瑟琳 • 奥福德（Catherine Offord）是《科学家》杂志的副主编。
（本文转贴自《世界科学》2020年06月26日号，有删节。）