【医疗电子技术-7.2】血糖监测技术

企业	代表产品	突破
罗氏	Reflolux系列（1983）	反应时间2分钟，免冲洗
强生	GlucoScan 2000/3000（1985）	提升便携性
拜耳	Glucometer III（1990）	优化试纸稳定性

第三代：免擦比色法（1987-1996）

技术升级 ：

试纸酶层固化 → 直接显色读数（无需擦拭红细胞）
市场洗牌：
- 强生One Touch系列（1987）取代罗氏成美国霸主
- 罗氏反击：Accutrend Mini（1993）主打小型化

第四代：电化学法（主流技术）

核心创新 ：
三电极体系实现精准电流检测

复制代码

┌───────────────┐
│ 工作电极(WE) → 葡萄糖氧化反应 │
│ 参比电极(RE) → 电位基准锚定   │
│ 对电极(CE)  → 闭合电流回路    │
└───────────────┘

优势：
- 体积缩小50% → 便携性↑
- 反应时间＜5秒
- 误差率降至±5%

第五代：微创多部位采血（2001，TheraSense）

革命性突破：
- 库仑电量法 ：通过电解消耗电量反推血糖浓度
- 采血量0.3μL（传统1-3μL）
- 六部位采血：手指/手掌/四肢（FDA唯一认证）
"速加"技术 ：

Y型加样区 → 0.05秒快速虹吸收样

3、关键技术原理详解

库仑电量法（第五代核心）

电解反应：
电量检测：
- 恒定电压下电解至电流归零
- 消耗电量
浓度计算：

（M：葡萄糖摩尔质量，V：血样体积）

误差控制：

电流效率100%：避免副反应干扰
温度补偿：酶活性受温度影响

4、未来趋势

无创技术：
- 光学传感器（红外/拉曼光谱）
- 组织液监测（微针透皮）
连续血糖监测（CGM）：
- 雅培Freestyle Libre（14天实时监测）
AI融合：
- 血糖预测算法 + 胰岛素泵闭环控制

中国机遇：三诺生物等企业正突破电化学传感器芯片技术，抢占千亿级市场。

二、无创血糖监测-背景

我国能够规律、规范地进行自我血糖监测的患者所占比例低，其中有 35.4%的患者从未进行自我血糖监测。
血糖采集过程中疼痛感带来的畏惧抵触心理。
实时监测患者的血糖浓度，能够让医生准确及时地了解患者的病情，从而降低糖尿病患者其它并发症发生的几率。
可以降低医疗成本，良好经济效益。
避免因采血带来的环境污染，杜绝了传染病的发生，保持良好的医疗环境。
无创血糖已成为血糖检测领域一颗炙手可热的新星。
无创血糖的出现顺应了患者和医生的诉求。

三、无创血糖监测-技术分类

血液替代物
光谱测量法
- 拉曼光谱法
- 光声光谱法
- 中红外光谱法
- 近红外光谱法
能量代谢守恒法
超声法、荧光法、电磁法、阻抗法 (电子皮肤)

四、无创血糖监测-技术分析

1、血液替代物法

（1）技术分类与生理学基础

监测载体	生物标志物	与血糖关联性	生理延迟
汗液	葡萄糖(0.1-1mM)	中度相关（R=0.65-0.78）	10-15分钟
泪液	葡萄糖(0.05-0.5mM)	高度相关（R=0.89）	5-20分钟
唾液	葡萄糖(0.08-0.2mM)	低度相关（R=0.42-0.61）	20-30分钟

浓度差异 ：体液葡萄糖浓度仅为血液的1/10~1/50，需超高灵敏度传感器

（2）核心技术与产品分析

2.1 汗液监测技术

原理：

葡萄糖经汗腺扩散至表皮 → 电化学/比色法检测
代表产品：
- 石墨烯电子纹身：柔性电极实时监测（加州大学圣地亚哥分校）
- 比色贴片：试剂遇汗变色 → 手机拍照分析（韩国KAIST）
瓶颈：
- 运动后乳酸干扰
- 汗液蒸发导致浓度失真

2.2 泪液监测技术

原理：

隐形眼镜集成三电极系统：

组件功能

工作电极(WE) 葡萄糖氧化酶催化产生H₂O₂

对电极(CE) 闭合电路

参比电极(RE) 电位基准

微型天线无线传输数据
代表产品 ：
谷歌智能隐形眼镜（已终止）
- 突破：0.3mm微孔采泪 + 超薄电路
- 失败原因：
  - 左右眼泪液浓度差异＞15%
  - 角膜刺激投诉率23%

组件	功能
工作电极(WE)	葡萄糖氧化酶催化产生H₂O₂
对电极(CE)	闭合电路
参比电极(RE)	电位基准
微型天线	无线传输数据

2.3 唾液监测技术

原理：
口腔护具式传感器设计：

复制代码

┌──────────────┐
│ 生物酶层 → 葡萄糖→葡萄糖酸     │
│ 电子层   → 电流信号→蓝牙传输  │
└──────────────┘

产品原型：
- 日本东芝口护套：集成酶电极于磨牙区
- 美国PennState护齿：光学荧光法检测
干扰源：
- 食物残渣（尤其糖类）
- 口腔pH波动（咖啡/酒类影响）

（3）已上市产品深度解析

产品	公司	技术	优势	缺陷	认证
FreeStyle Libre	雅培	组织液微针	14天连续/防水	低血糖误差＞20%	FDA/CE
Dexcom G6	Dexcom	皮下电化学	实时警报+胰岛素泵联动	需12小时校准/皮肤红肿率18%	FDA
GlucoWatch	Medtronic	反向离子电渗	无创	汗液干扰致误报率30%	已召回
Eversense	Senseonics	荧光植入芯片	180天长效	需手术植入/成本$1000+	CE

精度标准：FDA要求MARD（平均相对误差）＜13.2% → 仅微针产品达标

（4）关键技术瓶颈

生理学限制

滞后效应 ：组织液葡萄糖滞后血液10-45分钟 → 延误低血糖干预
个体差异：
- 汗腺密度（200-600个/cm²）影响采样一致性
- 泪液分泌量（0.5-2.2μL/min）导致数据断层

工程挑战

问题	解决方案	进展
信号微弱（pA级电流）	石墨烯场效应晶体管（信噪比↑10倍）	实验室阶段
运动伪影	加速度计+AI运动补偿	Dexcom G7实测提升12%
酶稳定性（＜72小时）	金属有机框架（MOF）固酶	体外延长至28天

（5）未来突破方向

多模态融合：
- 汗液+皮温+心率 → 机器学习补偿滞后（苹果手表专利）
纳米技术：
- 等离子体共振传感器：检测唾液葡萄糖灵敏度达0.1μM（MIT研发中）
闭环系统：
新型生物标志物：
- 丙酮呼气：糖尿病酮症早期预警
- 皮肤糖基化终产物（AGEs）：荧光光谱无创检测

中国市场机遇：三诺生物布局汗液贴片，2025年目标MARD＜10%

2、光谱法

根据葡萄糖分子对光子的性质，如旋光、反射、吸收和散射等，这些方法可以通过改变光的偏振方向(a)、光路(b)、光强度(c) 和波长(d)，利用偏振、红外吸收光谱、拉曼光谱等技术检测葡萄糖浓度。

（1）光谱法技术分类与原理

1.1 拉曼光谱法

组件	功能	技术突破
单色光源（785nm）	激发葡萄糖分子振动	表面增强拉曼散射（SERS）芯片 ↑灵敏度100倍
透镜系统	聚焦光斑（1μm分辨率）	纳米针尖增强局部电场
滤光片	滤除瑞利散射噪声	窄带滤光（带宽<1nm）
CCD探测器	捕捉特征峰位移（1078cm⁻¹）	深度学习识别葡萄糖指纹峰

1.2 近红外光谱法（NIR）

物理基础：
- 葡萄糖在950nm/1050nm/1550nm处有特征吸收
- 遵循朗伯-比尔定律：
  
  （A：吸光度，ε：摩尔吸光系数，c：浓度，d：光程）
探测器类型：

类型原理优势

光电探测器 直接测量透射/反射光强响应快（ms级）

热探测器 光热转换→热电堆输出电压抗电磁干扰（图D）

类型	原理	优势
光电探测器	直接测量透射/反射光强	响应快（ms级）
热探测器	光热转换→热电堆输出电压	抗电磁干扰（图D）

1.3 中红外与光学相干断层（OCT）

中红外：检测C-O键伸缩振动（9.6μm） → 特异性高但穿透深度仅0.1mm
OCT技术 （图b）：

迈克尔逊干涉仪 → 通过散射光延时反演组织糖化程度

（2）代表产品与性能对比

产品	公司	技术	精度(MARD)	认证	核心缺陷
Tensor Tip CoG	CNOGA（以色列）	多光谱融合	12.8%	CE	需每周100次有创校准
HG1-c	C8 MediSensors	拉曼光谱	8.2%*	CE	运动后误差↑至18%
SugarTrac	LifeTrac Systems	耳道红外光谱	15.3%	临床中	鼓膜个体差异大
Glucosense	利兹大学	荧光纳米玻璃	11.7%	-	测量时间30秒
Glucontrol GC 300	Samsung	近红外	13.5%	临床中	环境温湿度敏感

*注：HG1-c的克拉克误差网格92%位于A/B区（临床可接受）*

（3）介电谱技术原理

物理基础 ：

血糖浓度↑ → 血液介电常数（ε'）↓ + 电导率（σ）↑
频率响应特性：
传感器设计（图示）：
- 叉指电极阵列 → 测量复阻抗（Z = Z' + jZ''）
- 损耗角正切：tanδ = ε′/ε′′ ∝ 血糖浓度

（4）技术瓶颈与突破方向

光谱法共性难题

问题	解决方案	进展
其他成分干扰	血红蛋白在540nm强吸收	多波长差分检测（CNOGA）
组织异质性	皮下脂肪层散射光	蒙特卡洛光路建模
个体差异	亚洲人皮肤黑色素吸收更强	个性化光学校准曲线

介电谱法特有挑战

温度敏感性 ：体温波动1℃ → 介电常数偏移2%

→ 解决方案：集成微型热敏电阻实时补偿
汗液电解质干扰 ：Na⁺/Cl⁻ 改变表皮电导率

→ 突破：多层电极隔离表皮信号（MIT专利）

（5）未来技术融合趋势

多模态传感器阵列：

复制代码

┌─────────────┐
│ 拉曼光谱 → 分子指纹 │
│ 近红外    → 深层组织│
│ 介电谱    → 电特性  │
└─────────────┘

AI驱动校准：
- CNN算法融合个人生理参数（BMI/皮厚/年龄）
- 动态减少校准频率（Dexcom G7降至每48小时1次）
柔性光电集成：
- 石墨烯透明电极 + 量子点激光器 → 可穿戴贴片

商业预测 ：2025年光谱法市场规模将达$24亿（复合增长率17.2%），但突破FDA精度门槛仍需解决滞后效应 和运动伪影两大难题。

3、能量代谢守恒法

（1）技术原理：代谢热整合模型

核心公式：

生理学基础 ：

葡萄糖氧化产能 → 局部组织产热量 ↑ → 红外传感器检测

（2）代表产品与技术对比

产品	公司	技术融合	精度(MARD)	认证	核心缺陷
GlucoTrack	Integrity Applications(以色列)	三模态融合：超声+电导+热容	25%	CE	温度敏感(27-29℃限定)
U糖	清华+三联(中国)	代谢热整合：温度+红外+血氧+光学	未公开	无CFDA认证	运动干扰误差＞30%

GlucoTrack三模态原理：

超声模块：
- 血糖浓度↑ → 耳垂组织声速↑（+0.8m/s per 1mmol/L）
电导模块：
- 血糖↑ → 组织电导率↓（电解质稀释效应）
热容模块：
- 血糖↑ → 单位血流量产热量↑

（3）误差根源与临床限制

代谢热法的固有缺陷

干扰因素	对血糖计算的影响	案例数据
环境温度波动	体表散热变化掩盖代谢热信号	室温变化5℃ → 误差↑40%
运动后血流量↑	血流散热干扰产热测量	慢跑10分钟后误差达35%
个体代谢差异	甲亢/甲减患者基础代谢偏差	甲状腺患者相关性仅R=0.32

GlucoTrack的临床验证问题

相关系数0.4：远低于FDA要求的0.9（Dexcom G6=0.92）

温度敏感性：

复制代码

温度(℃) | MARD(%)
---------|---------
25       | 38.2
27       | 25.0
29       | 26.1
31       | 41.5

（4）技术突破方向

传感器升级

解决方案：
- 微型化热电堆阵列（精度0.01℃） → 捕捉微区产热
- 多普勒血流雷达（60GHz） → 实时补偿血流量变化
进展：MIT研发皮下植入式微热电偶，动物实验MARD=12.3%

算法模型优化

机器学习补偿：

血糖=α⋅ΔT+β⋅血氧+γ⋅心率+δ⋅皮电+ϵ血糖=α⋅ΔT+β⋅血氧+γ⋅心率+δ⋅皮电+ϵ
- 输入参数扩展至12维生理信号
- 清华团队CNN模型将运动干扰误差降至18%

动态校准机制

双模式设计：
- 临界点：血糖变化率＞2mmol/L/min时触发

（5）总结：代谢热法的价值与挑战

独特优势 ：

无需光学窗口 → 适用于黑色素皮肤人群（光谱法盲区）
核心矛盾 ：

代谢信号弱（μW级） vs 环境干扰强（mW级）
商业化前景 ：

短期难替代主流技术，但在居家筛查场景（如U糖未获认证版）存在下沉市场空间
终极目标 ：

与可穿戴设备（智能手表）融合 → 连续代谢当量监测

突破路径：高灵敏度热电材料（如Sb₂Te₃/Bi₂Te₃） + 联邦学习个人代谢模型，有望5年内将MARD压缩至15%以内。

4、无创血糖监测系统举例

(a)应用于手臂的纹身传感器；
(b)可贴式汗液传感器；
(c)ETCS示意图：包括透明质酸 (HA)渗透、葡萄糖回流和葡萄糖向外转运；
(d)由谷歌和诺华共同设计的泪液葡萄糖传感器；
(e)护口器（唾液）生物传感器示意图；
(f) 基于唾液的生物传感器结构

在过去的几十年里，已经推出了各种用于血糖监测的产品，包括可穿戴设备和非侵入性检测设备。下图显示了市场上出现的各部位相关的监测产品(包括停产产品)。

六、总结展望

目前尚未出现精确度和及时性都满足标准的无创血糖产品
一方面是传感器的灵敏度、信噪比达不到要求，且信号易受其他因素干扰
另一方面，人体生理背景复杂多变，个体之间存在种种差异，测量部位的不同都会影响无创血糖的测量结果
基于这些局限，现有的产品大多只能作为血糖数值异常的预警设备
尽管无创血糖的前景诱人、市场广阔，但距离它真正可以造福于广大糖友的那一天，仍然有漫长的一段道路。