GeoMx® Digital Spatial Profiler（DSP）作为空间生物学领域的重要技术之一，推动了空间多组学研究的发展进程，并在临床转化中展现出广泛应用前景。该技术能够满足肿瘤学、肿瘤免疫、传染病、免疫性疾病、神经科学、发育生物学及药物研发等多个领域在不同研究阶段的实际需求。本文通过四篇高分研究文章，聚焦DSP空间多组学技术在癌症研究中的具体应用，以期为相关领域的研究提供参考。
通过数字空间基因表达谱确定转移性前列腺癌的肿瘤间和肿瘤内异质性
Inter- and intra-tumor heterogeneity of metastatic prostate cancer determined by digital spatial gene expression profiling
【发表期刊】 Nature Communications
【影响因子】 14.919
研究背景
局部前列腺癌在表型与分子构成上呈现显著的肿瘤间与肿瘤内异质性。尽管激光辅助显微切割、蛋白质组学、单细胞测序及空间转录组学等技术已被用于解析前列腺癌的分子多样性，但针对转移灶内部及转移灶之间的异质性特征，目前仍缺乏系统深入的认识。本研究采用数字空间分析技术，对前列腺癌转移灶中的mRNA与蛋白质进行定量分析，以探究基因表达在肿瘤间与肿瘤内的变异情况。同时，作者利用该技术基于雄激素受体活性、神经内分泌分化、FGFR/MEK信号通路相关基因表达程序，对肿瘤表型进行分类，并进一步分析免疫细胞及免疫调节性细胞因子、趋化因子的组成特征。
研究思路
研究结论
本研究利用DSP技术对转移性前列腺癌不同空间区域的转录本与蛋白质丰度进行了定量分析。通过对多个转移灶中不同区域进行评估，发现在肿瘤表型层面存在较高水平的患者间同质性，但也观察到明显的例外情况，例如部分肿瘤由雄激素受体活性高低不一或伴有神经内分泌活性的区域共同构成。在所检测的绝大多数转移灶中，未见显著的炎症浸润，亦缺乏PD1、PD-L1及CTLA4等免疫检查点分子的表达；然而B7-H3/CD276免疫检查点蛋白呈现高表达，尤其在雄激素受体活性较高的转移性前列腺癌中更为明显。上述结果证实了DSP技术在肿瘤表型精准分类、肿瘤异质性评估以及识别免疫相关肿瘤生物学特征方面的应用价值。
胃癌谱系状态、肿瘤微环境和亚型特异性表达的单细胞图谱
Single-cell atlas of lineage states, tumor microenvironment, and subtype-specific expression programs in gastric cancer
【发表期刊】 Cancer Discovery
【影响因子】 39.397
研究背景
胃癌在全球范围内具有较高的发病率和死亡率。不同患者之间，胃癌常表现出显著的组织学、转录组及（表观）基因组差异，呈现出高度的患者间异质性。既往研究通过bulk RNA测序已揭示每例胃癌患者具有独特的表达谱特征，但对于肿瘤微环境中常见细胞类型（如免疫细胞、成纤维细胞和血管）如何驱动胃癌表型及临床转归的机制，仍缺乏深入理解。本研究结合单细胞转录组测序与DSP空间转录组测序，进一步解析胃癌肿瘤微环境的单细胞图谱。
研究思路
研究结论
本研究在单细胞水平上对胃部恶性肿瘤进行了系统分析，发现浆细胞比例增加是弥漫型胃癌的一项新特征。研究进一步鉴定出多种癌症相关成纤维细胞亚型，其中高表达INHBA的FAP阳性细胞群可作为临床不良预后的预测因子。上述结果揭示了胃肿瘤生态系统中失调细胞状态的潜在起源。
非遗传进化驱动肺腺癌空间异质性和进展
Nongenetic evolution drives lung adenocarcinoma spatial heterogeneity and progression
【发表期刊】 Cancer Discovery
【影响因子】 39.397
研究背景
肺腺癌是最常见的肺癌亚型。在该疾病中，肿瘤的进展与预后同形态多样的组织学模式区域的出现密切相关。然而，分子特征与组织学模式之间的关联机制尚不明确。为探究肺腺癌不同组织学模式的分子特征及其对肿瘤微环境的塑造作用，本研究对原发性人肺腺癌样本进行了多区域取样，整合外显子测序、转录组测序、甲基化测序、单细胞测序及DSP蛋白组学等多组学分析，旨在揭示作为肺腺癌异质性与进展驱动因素的非遗传进化致癌过程及其空间特征。
研究思路
研究结论
本研究绘制了肺腺癌瘤内空间异质性的精细分子图谱，揭示了肿瘤进展过程中的非遗传进化途径。作者依据组织学模式的分布特征对肺腺癌进行分类，并发现部分肿瘤存在多种组织学模式共存的现象，其分子特征尚未明确。研究进一步阐明了驱动肿瘤内不同组织学模式形成的非遗传机制，并鉴定出与患者预后相关的分子标志物。此外，不同组织学模式决定了各异的免疫微环境，为当前免疫治疗背景下的相关研究提供了重要依据。
免疫逃逸和遗传机制形成了滑膜肉瘤的致癌程序
Opposing immune and genetic mechanisms shape oncogenic programs in synovial sarcoma
【发表期刊】 Nature Medicine
【影响因子】 53.22
研究背景
滑膜肉瘤是一种侵袭性间充质肿瘤。该类肿瘤均质表达多种具有免疫原性的癌睾丸抗原，这些抗原可被滑膜肉瘤患者外周血中的循环T细胞所识别，然而肿瘤内的T细胞浸润程度却极低，提示滑膜肉瘤中存在尚未明确的免疫逃逸机制。为此，本研究结合单细胞转录组测序与DSP空间转录组等多组学方法，系统探究滑膜肉瘤中的癌症-免疫相互作用。
研究思路
研究结论
通过单细胞测序，本研究鉴定出一个恶性细胞亚群，该亚群在原位组织中定义了免疫剥夺的微环境生态位，并在两个独立队列中显示出与不良预后相关。功能分析表明，该恶性细胞状态受SS18-SSX融合基因调控，可被巨噬细胞及T细胞分泌的细胞因子所抑制，并且能够通过HDAC抑制剂与CDK4/6抑制剂的联合使用实现协同靶向。该联合用药策略在滑膜肉瘤模型中增强了恶性细胞的免疫原性，进而诱导T细胞反应性及T细胞介导的杀伤作用。本研究为融合驱动型恶性肿瘤的异质性研究提供了系统性框架，并揭示了免疫逃逸与致癌过程之间的相互作用机制，为滑膜肉瘤及其他恶性肿瘤的联合靶向治疗提供了依据。