GSK872是一种高效、选择性的受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）抑制剂，属于二氢吡唑并吡啶类化合物1。GSK872（CAS No.：1346546-69-7）能竞争性结合RIPK3的激酶结构域，抑制RIPK3的自身磷酸化及其对下游混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）的磷酸化，从而阻断坏死性凋亡（Necroptosis）信号通路的核心执行步骤1。
RIPK3是坏死性凋亡的关键调控激酶，与RIPK1形成坏死小体（Necrosome）后磷酸化MLKL，促使其寡聚化并转移至细胞膜形成孔洞，最终导致细胞内容物释放和炎症反应，GSK872（AbMole，M9074）作为RIPK3的 potent 抑制剂，为研究坏死性凋亡的分子机制及炎症相关疾病提供了重要工具2。在细胞实验层面，GSK872在多种细胞系中展现出RIPK3抑制活性：在L929小鼠成纤维细胞中，1-10 μM GSK872可有效阻断TNF-α和Z-VAD-FMK 联合方案诱导的坏死性凋亡，挽救细胞死亡并降低PI阳性率；在HT-29人结肠癌细胞中，5 μM GSK872可抑制TSZ诱导的MLKL磷酸化和细胞膜通透性增加；在BV2小胶质细胞中，1-5 μM GSK872可减轻LPS诱导的炎症因子释放和细胞死亡；在RAW264.7巨噬细胞中，5 μM GSK872可抑制RIPK3介导的IL-1β成熟和释放3。在动物实验层面，GSK872（CAS No.：1346546-69-7）在小鼠急性胰腺炎模型中通过腹腔注射（常用剂量1-10 mg/kg）可减轻胰腺组织坏死和炎症浸润；在缺血再灌注肾损伤模型中可降低血清肌酐和尿素氮水平，减轻肾小管坏死；在DSS（Dextran sulfate sodium salt，葡聚糖硫酸钠盐）诱导的结肠炎模型中可改善肠道屏障功能和炎症评分4。此外，GSK872还被用于研究RIPK3在病毒感染、神经退行性疾病及肿瘤免疫等动物模型中的调控作用5。
参考文献及鸣谢
1 Mandal, P.; Berger, S. B.; Pillay, S.; et al. RIP3 induces apoptosis independent of pronecrotic kinase activity. Molecular Cell 2014, 56 (4), 481-495.
2 Pasparakis, M.; Vandenabeele, P. Necroptosis and its role in inflammation. Nature 2015, 517 (7534), 311-320.
3 Newton, K.; Wickliffe, K. E.; Maltzman, A.; et al. Activity of caspase-8 determines plasticity between cell death pathways. Nature 2019, 575 (7784), 679-682.
4 Linkermann, A.; Green, D. R. Necroptosis. New England Journal of Medicine 2014, 370 (5), 455-465.
5 Weinlich, R.; Oberst, A.; Beere, H. M.; et al. Necroptosis in development, inflammation and disease. Nature Reviews Molecular Cell Biology 2017, 18 (2), 127-136.