作者，Evil Genius
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这一篇我们总结肿瘤细胞的相关邻域。
细胞邻域（Cellular Neighborhoods） 是指肿瘤微环境（TME）中具有特定细胞组成和相互作用的重复性空间结构。
这些结构类似于生态位（niche），在肿瘤生长、免疫逃逸、转移等过程中发挥关键作用。
目前关于CN的定义尚无统一共识，常见定义包括：
固定空间窗口内细胞类型的重复模式；
大规模组织学结构（如肿瘤核心、免疫浸润区）；
由特定基因表达或细胞功能定义的组织区域。
我们重点来看看细胞邻域（Cellular Neighborhoods）分类。
一、基于细胞组成（Composition-based Classification）
这种分类方式以主导细胞类型为核心，进一步细分为亚型。
1.1 主要类别
| 类别 | 描述 | 示例 |
|---|---|---|
| 恶性细胞主导邻域 | 由肿瘤细胞占多数的区域 | CAF-肿瘤细胞共定位邻域 |
| 免疫细胞主导邻域 | 含有大量T细胞、B细胞、巨噬细胞等 | TLS（三级淋巴结构）、免疫抑制邻域 |
| 基质细胞主导邻域 | 以成纤维细胞（CAF）、内皮细胞等为主 | CAF-髓系细胞邻域、CAF-淋巴聚集体邻域 |
1.2 细分亚型
CAF相关亚型：如CAF-肿瘤邻域、CAF-髓系细胞邻域、CAF-淋巴聚集体邻域。
巨噬细胞亚型：如SPP1⁺巨噬细胞-成纤维细胞共定位邻域（与免疫抑制相关）。
T细胞亚型：如CD8⁺T细胞主导的免疫激活邻域、Treg主导的免疫抑制邻域。
这种分类方式是目前最常用的，尤其适用于空间蛋白组学数据。
二、基于功能（Function-based Classification）
这种分类方式关注细胞邻域在肿瘤中扮演的生物学角色。五类功能性邻域：
2.1 增殖性细胞邻域（Proliferative）
特征：Ki-67⁺细胞聚集，包括肿瘤细胞或导管细胞。
大小与意义：
小邻域（10--30 μm）：代表局部快速分裂的恶性克隆。
大邻域（100--300 μm）：反映宏观环境因素（如缺氧、营养分布）。
研究实例：胰腺导管腺癌（PDAC）中观察到明显的增殖性邻域。
2.2 缺氧诱导功能重编程邻域（Hypoxia-induced Functional Reprogramming）
特征：由远离血管的区域形成氧、营养、代谢废物梯度。
典型结构：胶质母细胞瘤中呈现层状组织，不同层级具有不同肿瘤细胞状态和免疫-基质互作。
功能后果：
诱导细胞周期停滞
促进代谢从磷酸戊糖途径转向糖酵解
促进CNV积累
部分肿瘤细胞逃逸至常氧区
2.3 免疫抑制性细胞邻域（Immunosuppressive）
组成：
调节性T细胞（Treg）
M2型巨噬细胞
免疫检查点分子（PD-L1、TGFβ）
典型位置：肿瘤边界、肿瘤核心。
机制：
致密基质屏障限制免疫细胞浸润
趋化因子（如CXCL6）招募免疫抑制细胞
免疫检查点分子共表达
研究实例：肝癌中CXCL6⁺恶性细胞招募M2巨噬细胞。
2.4 干性支持细胞邻域（Stemness-supportive）
定义：支持癌症干细胞（CSC）存活的微环境。
参与者：
分化恶性细胞（通过BDNF-NTRK2信号）
CAF、TAM（通过IL-6、IL-8）
间充质干细胞（如急性髓系白血病中的nestin⁺MSC）
功能：维持CSC自我更新、促进转移和复发。
2.5 代谢重编程细胞邻域（Metabolic Reprogramming）
Warburg效应：即使在有氧条件下也依赖糖酵解。
代谢共生：
糖酵解细胞提供乳酸给邻近氧化磷酸化细胞
恶性细胞摄取谷氨酰胺、脂质
反向Warburg效应：
CAF支持肿瘤细胞氧化磷酸化
巨噬细胞将髓鞘脂质转移给胶质瘤细胞
免疫影响：肿瘤细胞可将线粒体转移给T细胞，导致其功能障碍。
三、基于空间位置（Spatial Location-based Classification）
这种分类方式关注细胞邻域在肿瘤组织中的解剖位置。
| 位置 | 典型功能类型 | 特点 |
|---|---|---|
| 肿瘤核心 | 缺氧、代谢重编程 | 氧分压最低，代谢异质性高 |
| 肿瘤边界 | 免疫抑制、TLS | 免疫细胞与肿瘤细胞互作最密集 |
| 肿瘤周围正常组织 | TLS、炎症相关 | 功能可能与瘤内TLS不同 |
关键区别
肿瘤边界（tumor border）：整体肿瘤与正常组织的界面。
肿瘤侵袭前沿（tumor invasive front）：仅指恶性细胞主动侵入的区域，是边界的一个子集。
实例
TLS（三级淋巴结构）：
瘤内TLS → 一般与良好预后相关。
瘤周TLS → 在肝内胆管癌中与不同临床结局相关。
三类分类的互关联
| 组成 | 功能 | 空间 | 示例 |
|---|---|---|---|
| CAF + 恶性细胞 | 增殖、基质重塑 | 肿瘤核心 | PDAC中的CAF-肿瘤邻域 |
| M2巨噬细胞 + Treg | 免疫抑制 | 肿瘤边界 | 肝癌边界区域 |
| CSC + CAF + TAM | 干性支持 | 异质性分布 | 胶质瘤干细胞邻域 |
| 糖酵解肿瘤细胞 + 氧化磷酸化细胞 | 代谢共生 | 常氧区 | Warburg效应相关区域 |