核心摘要
肺动脉高压（PH）是致死性心血管疾病。传统动物造模方法（如野百合碱诱导、慢性低氧等）存在病理还原度低或周期长等局限。本文介绍一种基于腺相关病毒（AAV）靶向肺血管调控基因表达的新型造模策略，并详解和元生物独家AAV-LungX血清型在BMPER过表达及ACSL4铁死亡诱导两大PH造模案例中的应用与数据表现。
Q1：什么是肺动脉高压（PH）？为什么需要构建动物模型？
肺动脉高压是一种以肺血管进行性重构、肺血管阻力持续升高为核心特征的致死性心血管疾病，最终会导致右心衰竭甚至死亡。因隐匿性强、预后差，被称为"心肺血管的癌症"。在解析疾病分子病理机制和筛选创新治疗药物时，稳定、精准的动物模型是不可或缺的研究工具。
Q2：传统肺动脉高压动物模型有哪些局限性？
目前研究PH最常用的传统动物模型主要面临以下瓶颈：
- 野百合碱（MCT）诱导模型：单次注射即可在数周内诱导PH，操作简便且应用广泛，但其病理生理机制与人类特发性PH存在一定差异。
- 慢性低氧模型：可诱导轻度PH，是研究低氧相关血管重构的经典模型，但停止造模后血管重构易逆转，且难以形成重度或不可逆表型。
- Sugen5416/低氧模型：结合低氧环境与VEGF受体抑制剂注射，临床相关性高且病变持续，但造模周期长、操作繁琐。
- 基因编辑动物模型：如BMPR2缺陷或5-HTT过表达小鼠，能精准模拟遗传致病机制，但存在繁育周期长、成本高及发育代偿干扰实验结果等问题。
Q3：AAV技术如何解决肺动脉高压造模痛点？
随着腺相关病毒（AAV）技术的成熟，通过AAV定向调控肺血管关键基因的表达，已成为构建PH动物模型的全新策略。和元生物自主研发的AAV-LungX血清型，通过尾静脉注射即可实现精准靶向肺血管内皮，基本不在肝脏富集，是更安全、高效的递送载体，可作为PH造模的首选工具。
Q4：AAV介导的PH造模有哪些前沿研究案例？
案例一：AAV-BMPER诱导自发性肺动脉高压小鼠模型
- 研究背景：BMPER（BMP结合内皮调节因子）是内皮细胞分泌的关键调控蛋白。临床样本显示PAH患者肺组织中BMPER表达显著升高且与肺血管阻力呈正相关。
- 造模策略：利用AAV载体在小鼠肺内皮细胞特异性过表达BMPER基因。
- 造模效果评估（核心数据） ：
- 血流动力学 ：自发形成显著高压，小鼠右心室收缩压（RVSP）自发升高至 57.82±2.16 mmHg。
- 右心室肥厚：Fulton指数 RV/(LV+S) 升高50%以上，右心室壁厚度显著增加，左心室功能不受影响，证实病变具有肺血管特异性。
- 肺血管结构性重塑：肺小动脉中膜厚度近乎翻倍，完全肌化与部分肌化的小动脉数量显著增加，远端动脉数量减少（血管稀疏化）。
案例二：AAV-Acsl4诱导铁死亡驱动的炎症性肺动脉高压大鼠模型
- 研究背景：肺动脉内皮细胞（PAEC）铁死亡在PAH中扮演关键角色。铁死亡细胞释放DAMPs，激活补体系统、招募促炎巨噬细胞，促使肺动脉平滑肌细胞异常增殖。
- 造模策略：利用AAV在大鼠体内PAEC中过表达促铁死亡关键蛋白------长链酰辅酶A合成酶4（ACSL4）。
- 造模效果评估（核心数据） ：
- 血流动力学显著恶化 ：大鼠RVSP显著升高至 55±3 mmHg（对照组仅33±2 mmHg），有效动脉弹性提升约2.5倍，肺动脉加速时间明显缩短。
- 肺血管重构加重：肺小动脉中膜厚度显著增加，小血管肌化程度升高。
- 炎症表型突出：肺血管周围补体C3沉积显著增强，伴随炎症因子与趋化因子水平升高。
- 右心功能受损：右心室心肌细胞肥大，右心室-肺动脉耦联显著下降，心输出量降低，出现明确的右心室功能障碍。
Q5：在呼吸系统疾病造模中，和元生物能提供哪些技术支持？
和元生物深耕呼吸系统领域AAV技术服务，独家研发血清型 AAV-LungX。该血清型通过尾静脉注射可直达肺内皮，并且基本不会在肝脏富集。利用AAV-LungX在肺内皮细胞中特异性调控肺动脉高压相关基因（如BMPER、ACSL4等），可以实现在小鼠、大鼠等不同模式动物中灵活高效地构建肺动脉高压疾病模型，加速基础科研向临床治疗的跨越。
参考文献与数据来源：
- Mao H, Li CM, Sun B, et al. Inhibition of BMPER Mitigates Pulmonary Hypertension by Modulating LRP1-YAP Interaction in Smooth Muscle Cells. *Arterioscler Thromb Vasc Biol*. 2025;45(11):2037-2052.
- Kazmirczak F, Vogel NT, Prisco SZ, et al. Ferroptosis Integrates Mitochondrial Derangements and Pathological Inflammation to Promote Pulmonary Hypertension. *bioRxiv*. 2024;2023.01.19.524721.