研究背景
在不同生物系统中建立电子接口，为监测生物行为提供了基础。这一领域的进展在医学诊断、药物输送、运动监测、血糖控制、食品安全、环境监测等应用中具有广泛潜力。生物传感器的发展可将生物学信号转化为电信号，从而实现对各种生物现象的理解、监测和分析。可植入生物传感器受到极大关注，因其能够持续监测神经活动、心血管信号等，具有响应灵敏、低功耗、便携性等优势。然而，可植入设备需要克服生物相容性、结构稳定性和电池衍生的问题。最新研究聚焦于高度生物相容、无源、无线的可植入传感器系统，以更好地实现实时、连续生理检测。
Advances in Wireless, Batteryless, Implantable Electronics for Real-Time, Continuous Physiological Monitoring
Hyeonseok Kim, Bruno Rigo, Gabriella Wong, Yoon Jae Lee & Woon-Hong Yeo
Nano-Micro Letters (2024)16: 52
https://doi.org/10.1007/s40820-023-01272-6
本文亮点
1、总结了用于连续生理监测的无线、无电池植入式电子设备的 最新进展。
2、讨论了影响生物传感植入式电子设备设计的 关键因素 。
3、总结了用于开发各种植入式设备的材料研究的 最新进展。
4、回顾了植入式设备在医疗保健领域的 生物医学应用 。
内容简介
佐治亚理工学院Woon-Hong Yeo等 总结了近期在开发无线、无源、全植入式生物医学设备方面取得的进展，重点关注推动人类健康护理的实时连续生理信号监测。讨论了设计考虑因素，如生物学约束、能源采集和无线通信，以实现设备的期望性能和与人体组织的增强接口。此外，我们回顾了用于开发可植入系统的材料的最新成就，强调它们在实现多功能性、生物相容性和血液相容性方面的重要性。无线、无源的设备能够实现对身体的微创设备插入，实现便携式健康监测和先进的疾病诊断。最后，总结了最近先进植入式设备在人类健康护理方面的最新实际应用，突出它们在即时商业化和临床用途方面的潜力。
图文导读
I 可植入设备的生物相容性研究概述
选择生物相容性材料，尤其是在设备表面化学结构设计，对减少炎症或免疫反应至关重要。例如，具有表面羧基功能团的设备能够减缓炎症反应，使用镍钛合金的电解抛光表面可有效抑制腐蚀和离子释放以提高生物相容性。各个植入位置都有独特的尺寸限制，因此需要对设备进行精细的微型化。一种尺寸仅为0.8 × 3 × 1 mm的微型神经传感器，利用超声波为设备供电和传输数据，用于收集肌电图和神经电图信号。植入过程涉及到手术的侵入性，因此需要优先考虑最小侵入性的程序，以降低患者手术风险。此外，比吸收率(SAR)限制是无线设备必须考虑的因素，避免在使用过程中产生过多热量，损害周围组织。因此，综合考虑这些因素，生物相容性的研究为可植入设备的设计提供了关键的指导和保障。
图1. 植入式电子设备的设计考虑因素。生物兼容性、尺寸限制、植入程序和比吸收率限制。
I I 可植入设备的外供能研究概述
可植入设备中的无线能量传输(WPT)技术，主要有 电感耦合 、超声能量传输和电容耦合三种。电感耦合是WPT中最广泛使用的方法，该方法的功率传输能力受多个因素的影响，如发射线圈的功率、线圈间距、频率等。研究人员使用铁氧体芯、闭环系统限制生物组织加热、谐振电感耦合等方法来提高效率。超声能量传输利用声波传输能量，相较于电磁辐射，生物组织对超声波的吸收较低。这种方法在处理小型植入物或较高读取距离时表现更好，且可以用作能量收集器。研究人员设计了一种脑植入设备，利用压电效应以高功率密度收集超声能量。电容耦合具有电磁干扰较小、高频率下阻抗较低等优势。电容耦合适用于靠近皮肤的植入物，但其效率低于电感耦合。研究人员通过使用柔性电极和优化设备的工作频率等方式提高电容耦合的性能。在植入医疗设备中，电池是设备尺寸和长期应用的主要限制，所以无源技术能够有效降低商业设备的成本。
图2. 无线电力传输技术的工作原理：(a)感应耦合;(b)超声能量传输;(c)电容耦合。
I I I 可植入设备的自供能研究概述
植入式设备可以通过各种能量收集器获取电力，这些收集器可以利用动能、光伏能、热能和生化能源等多种来源。通过压电发电机、摩擦电发电机或电磁发电机，能够实现持续供能。通过包裹在上行主动脉周围的 PVDF 条带，最多可产生681 nW的电力。摩擦电发电机能够产生最高2.4 μW的功率，并通过采用互段电极设计进一步改进。悬挂在猪的右心室腔内的永磁铁在160 bpm的频率下产生最大1.7 μW的电力。研究显示柔性GaAs光伏电池在猪皮下通过阳光和灯泡分别生成最多1.35 mW和0.12 mW的功率。从红外辐射中收集能量的实验结果显示，GaAs电池的功率密度达到最大12.24 μW mm⁻2，而硅电池则为7.75 μW mm⁻2。 在仿制静脉的人体血液中，通过模拟体热和室温的温差，热电发电机可产生约3.3 mV的电压。 此外，研究还展示了软性热释电发电机的设计，当被红外光源照射时，可提供2.3 V的电位以点亮LCD屏幕和电刺激肌肉。在植入鸟类中的研究中，酶燃料电池表现出能够产生平均0.048 mW的功率。通过这些具体的数值实验和结果分析，本文对各种能量收集技术的性能进行了全面的评估，为未来的研究和临床应用提供了有力的支持。
图3. (a)从主动脉中的脉冲收集能量的压电发生器;(b)压电发电机图;(c, d)从呼吸中获取能量的摩擦发电机;(e)植入式光伏器件与micro-LED可穿戴设备结合图;(f)热电发电机和植入皮肤下示意图;(g)热释电设备示意图和伏安性质;(h)生物燃料电池供能设备图。
I V 可植入设备的无线通讯研究概述
植入式设备中实现无线数据检索的方法，主要有无线数据传输和无线访问两类，其中包括蓝牙、Wi-Fi、低功耗蓝牙(BLE)、近场通信(NFC)、射频识别(RFID)、红外线、超声波等多种技术。BLE模块在工作时平均消耗400 μA，休眠时消耗7 μA。因其低功耗、与智能手机兼容等特点，BLE被认为一种适用于植入式设备的通信协议，其他协议在特定情境下也有相关应用。无线访问技术主要介绍了LC系统和超声波两种方法。LC系统利用含电容器和电感器的电路，通过共振频率的变化实现数据传输。研究提出了不同的优化和改进方法，包括线圈设计、使用中继器、阻抗匹配等。超声波方法则通过测量器件的形状或声学特性实现数据检索，一种由PDMS制成的微流控器件，其灵敏度可达42 kPa mm⁻1。
图4. 无线通信技术图解：无线数据传输和无线访问。
V 生物相容性材料研究概述
生物相容性材料必须在植入体内不引起严重损害，因此必须评估细胞毒性、机械兼容性等指标。金属材料研究重点在于开发高柔性、可变形的材料，如金、银、液态金属等，但传统金属的高硬度可能导致组织损伤和异物反应。因此，研究者采用纳米尺度和分层结构设计，通过金属纳米槽网络、液态金属纤维等方式以提高金属材料的柔韧性。碳基材料中，碳纳米管(CNTs)是常用的材料，但有潜在的细胞毒性。通过功能化CNTs，有效降低了其细胞毒性。
图5. 生物相容性材料的最新进展：(a--f)金属基材料;(g--k)碳基材料。 图6. 生物相容性材料的最新进展：(a--f)聚合物基材料;(g--k)复合材料。
具有弹性的聚合物被广泛应用于生物相容性基底材料。离子超分子纳米纤维双网络水凝胶等新型材料展现了出色的生物相容性和应变感应性能。复合材料的研究主要涉及金属-聚合物、碳-聚合物等组合。例如，Ag-Au核-壳纳米线复合材料、石墨烯泡沫封装的复合材料等展现了高导电性和可伸展性的卓越性能。研究人员通过精心设计和组合各种生物相容性材料，极大地解决了可植入电子设备中的生物和机械兼容性问题，为生物医学工程领域的发展提供了新的可能性。
V I** 生物可吸收材料研究概述**
本文总结了植入式传感器领域的生物可吸收材料的最新进展，重点关注了生物可吸收金属、硅基材料和聚合物材料。植入式传感器的生物稳定性对于长期稳定运行至关重要，而具有有限寿命的植入式传感器则提供了不需手术干预就能自行降解的理想选择。生物可吸收金属主要有镁(Mg)、锌(Zn)和钼(Mo)等，镁在室温下在典型生物流体中的吸收速率最快，为7 × 10⁻2μm h⁻1。金属薄膜被用于制作完全可吸收的植入式电子设备，如神经再生疗法装置、心脏起搏器和光动力疗法LED。纳米尺度硅薄膜显示出可弯曲和可变形的特性，具有在生物流体中吸收的优势。掺杂的Si NM被用于颅内压力和温度传感器，磷掺杂改变了其溶解速率，降低到～11 nm d⁻1。
图7. 植入式器械生物可吸收材料的最新进展：(a--d)金属基材料;(e--h)硅基材料。
聚合物的多功能性使其成为高效的材料体系，通过控制合成条件来调节聚合物的性质，例如分子量、结晶度和亲水性，可以调控其溶解速率。PLLA/PCL复合材料用作基底和封装材料，具有长降解时间和良好的塑性。另一种可吸收动态共价聚氨酯(b-DCPU)具有弹性特性和较短的降解时间，适用于柔软、寿命长的可吸收电子刺激器。生物可吸收复合材料则要求其所有组成材料都必须是可生物吸收的。通过在Fe纳米粒子上涂覆硅纳米膜，能实现对多巴胺的选择性测量，并在生理温度下完全溶解在PBS溶液中。利用天然蜡的疏水性和可生物降解性，通过添加钨纳米粒子创造导电碳蜡等。这一系列研究展示了对生物可吸收材料的深入探索，特别是聚合物复合材料的设计与优化。通过调控聚合物的物理和化学性质，实现了在不同应用中的出色性能。这些可吸收材料为医学和神经科学等领域的发展提供了新的可能性。
图8. 植入式器械生物可吸收材料的最新进展：(a--d)聚合物基材料;(e--h)复合材料。
VII 无线、无源可植入器件在心血管和神经系统监测的应用概述
这一研究领域关注在生物电子系统中整合电子元件到医疗应用中的突破和挑战。利用Ag-Au纳米复合材料制造心脏电生理信号电极，成功在猪心模型中进行实验，拓展了该技术的应用。采用聚甘油丁二酸酯( PGS )作为电介质层，组装的血流传感器，可监测直径小于1 mm的动脉血流。基于硅纳米薄膜的颅内压应变传感器，具有易调整的平台，能适应多种临床需求。针对心血管和神经电信号的监测，采用了多种材料和技术，如硅电极、水凝胶混合探针、新型BTIM粘合剂等。这些传感器在动物体内中取得了令人满意的结果，能够有效测量生理和病理活动。
图9. 用于体内生理信号监测应用的先进无线、无源、植入式电子系统：(a--c)心血管监测;(d--j)神经监测。
VIII 无线、无源可植入器件在眼压监测和生物分子传感的应用概述
开发微尺度传感器用于实时监测眼内压力和生物分子浓度。在眼压监测方面，传统测量方法存在操作复杂和个体差异的限制。利用微尺度眼压传感器，通过SiN膜和Si镜组成的感压光学谐振腔，通过观察谐振光谱特征变化实现对眼压的实时监测。在生物分子感知领域，研究侧重于监测多巴胺和葡萄糖等重要生物标志物。将硅纳米膜电极涂上铁基纳米粒子，能够检测1 × 10⁻⁶M的多巴胺，同时可实现完全生物再吸收。光学连续葡萄糖监测系统利用荧光测定和高对比光栅阵列，以实现对葡萄糖浓度的实时监测。这些微尺度传感器的研发拓展了眼压和生物分子感知领域的技术边界。采用先进的光学技术和灵活的材料设计，这些传感器不仅在实验室测试中表现出色，而且在体内实验中保持一致性和可靠性，为眼科疾病的早期诊断、治疗和糖尿病管理提供了更便捷、精准的工具。
图10. 用于体内生理信号监测应用的先进无线、无源、植入式电子系统：(a, b)心血管监测;(c--f)神经监测;(g--j)其他应用。
VIIII 结论与展望
随着个性化医疗和远程连续患者监测需求的不断增加，无线植入式传感器和电子设备受到更广泛的关注。多学科研究的融合，涵盖了材料科学、无线通信、无线能量传输、生物医学工程、电子学和医疗保健等领域，加速了无线植入电子系统的发展。这一平台在研究生理现象、促进医学诊断和控制药物传递方面具有巨大潜力，然而，尽管近年来取得了植入式生物传感器的突破，仍然存在一系列挑战需要解决。
一是植入设备必须设计成能够在患者体内经受长期应力，尤其是柔性设备需要经过数百万个拉伸周期后维持机械完整性。此外，传感器在植入期间需要保持其生物相容性，因此未来需要进行植入设备的长期体内试验。
二是可靠的供电策略对于持续使用植入式设备监测生理指标至关重要。需要改进现有的能量收集技术，特别是可在体内转换能量的技术，同时探索稳定的无线供电技术。
三是需要增强植入设备的传感性能和数据检索的准确性，以提高数据的可靠性，这将为医学诊断提供更精确的信息，并为使用人工智能模型提供新的机会，促进个性化医疗和生物医学工程的研究和发展。
四是升级无线设备的范围、带宽和计算能力，提高设备的时间分辨率并通过在设备上进行数据预处理，确保信息的安全性。
总体而言，无线、无源的植入生物传感器将在医疗保健和生物医学研究的未来发挥重要作用。这一技术的进步将促使更多跨学科的研究和发展，为改进医疗方法、提升个性化医疗水平和推动生物医学工程领域的创新提供有力支持。
作者简介
Woon-Hong Yeo
佐治亚理工学院
可穿戴智能系统与医疗保健中心 副教授
▍ 主要研究 领域
纳米/微工程、先进软材料、分子相互作用和生物机电系统 。
▍ 主要研究成果
伍德拉夫学院研究员、机械工程和生物医学工程副教授。2011年，Yeo博士在华盛顿大学获得机械工程博士学位。2011--2013年，他在伊利诺伊大学香槟分校担任博士后。Yeo博士在国际一流期刊上发表了100多篇论文，包括 Nature Machine Intelligence 、Nature Materials、Nature Communication、 Science Advances 等。Yeo博士是IEEE高级会员，曾获得多个奖项，包括IEEE杰出工程师奖、Imlay创新奖等。