https://www.pnas.org/doi/epdf/10.1073/pnas.1803294115一、Background
上次介绍到DeepDrug作为一种用于DDI和DTI预测的端到端深度学习框架主要任务是预测药物相互作用，包括药物-药物相互作用（DDI） 和药物-靶向物质相互作用（DTI） ，这里再补充一种------药物-食品成分相互作用（DFI），它们可能引发意想不到的药理作用，包括药物不良事件（Adverse Drug Events，ADE），其因果机制往往未知。现阶段已经开发了几种计算方法来更好地理解药物相互作用，尤其是DDI。然而，除了DDI发生的可能性外，这些方法没有提供足够的细节，或者需要通常无法用于DDI预测的详细药物信息。
DDIs\]在药物研发阶段，开展药物相互作用研究，有利于制药企业对产品的开发与研究。在临床中开展药物相互作用研究，有利于临床医生正确用药，最大限度保护患者用药安全。由于药物相互作用影响因素众多（如弱酸性药物苯巴比妥过量时，用碳酸氢钠碱化尿液可减少药物在肾小管的重吸收，从而加快药物的排除以解毒、多巴胺与部分全麻药共用会造成室性心律失常等），因此开展药物相互作用研究以降低患者用药后不良反应的发生率，对于进一步规避药物临床使用的风险具有重要的意义。  \[DFIs\]相较于DeepDrug的任务而言，DeepDDI提出了新的任务：药物与食品成分相互作用预测。如安定类药物使人反应力下降、精神不佳，量大时可能使呼吸困难、血压下降。而酒精类饮品也会对人的中枢神经系统产生抑制作用。二者作用可能使呼吸中枢麻痹而死亡；而服用补血铁剂时，同时饮用橙汁等含Vitamin C较多的食物能促进铁的吸收。  本文介绍的DeepDDI深度学习框架基于**DNN**，提供了能实现上述需求的方法。这里首先展示其中的一种应用：建议替代药物成员达到预期的药理作用并最小化负面健康影响。 在DeepDDI模型中，替代药物成员预测环磷酰胺及其三种相互作用药物（在DrugBank数据集提供的168种相互作用药物中）可能降低心脏毒性活性（DDI 18型）的机会。如果在环磷酰胺具有心脏毒性，但仍必须使用环磷酰胺治疗癌症的情况下，则其相互作用的药物（即贝利诺司他、帕米膦酸盐和舒林酸）可以用具有相同药理作用的替代药物替代，以将对心脏毒性的降到最低。 ## 二、Model  DNN是一种判别模型，可以使用反向传播算法进行训练。权重更新可以使用随机梯度下降法求解，其中，𝜂为学习率，C为损失函数。这一函数的选择与任务、学习的类型（例如监督学习、无监督学习、增强学习）以及激活函数相关（能非常好的表征概率分布的对数损失函数适用于很多场景尤其是多分类任务；平方损失函数适用于回归问题；交叉熵损失函数本质上也是一种对数似然函数，适用于二分类和多分类任务；使用sigmoid作为激活函数的时候，常用**交叉熵损失函数** 而不用均方误差损失函数，因为它可以很好地解决**平方损失函数权重更新过慢**的问题，具有"误差大的时候，权重更新快；误差小的时候，权重更新慢"的良好性质，这一点可以对其求导后从2个损失函数的参数更新过程分析得出）。 根据应用情况不同，DNN的形态和大小也各异。现流行的形态和大小正快速演化以提升模型准确性和效率。所有DNN的输入都是使用**一套表征网络加以分析处理的信息值**。这些值可以是一张图片的像素，或者一段音频的样本振幅或者某系统或者游戏状态的数字化表示。 DNN通常都是前馈神经网络，但也有语言建模等方面的研究将其拓展到递归神经网络。后来提出的卷积深度神经网络（Convolutional Neural Networks, CNN）在计算机视觉领域取得了成功的应用，同时也作为听觉模型被使用在自动语音识别领域，较以往的方法获得了更优的结果。  DeepDDI由**结构相似性轮廓（SSP）生成管道和深度神经网络（DNN）** 组成，接受**SMILES串** 和**成对的药物名称**作为输入，并预测其潜在的药物-药物相互作用（DDI）类型作为具有输入药物名称的人类可读句子的输出。DeepDDI中的SSP旨在有效捕获给定药物的独特结构特征，并将该特征与一组已报告的DDI类型相关联；组合SSP是药物对的特征向量；DNN是一种多标签分类模型，可以同时预测给定药物对的多种DDI类型（即同时激活多个输出神经元，每个神经元代表一个DDI类型）。 DeepDDI的具体做法是先将药物分子的SMILES串以及药物名称对送入DeepDDI模型中，根据接受的两种药物的SMILES串对应的化学结构，提取对应的特征向量，为了预测给定药物对的DDI类型，为每个药物对生成2个SSP，进行降维并组合为单个向量（即组合SSP），之后一起送入DNN（含有8个隐藏层和86个输出神经元【代表研究考虑的86种DDI类型】）中进行训练和预测，最后通过输出神经元可以得到最新的预测DDI及报告的DDI，两者之间存在潜在因果机制，其中输出神经元的活动值范围在0（配对之间没有相互作用）和1（置信度最高的配对之间的相互作用）之间，可以视为概率。本实验推定出相应的输出神经元通过其活性大于0.47的预定阈值而被激活，则认为给定的药物对具有特定的DDI类型。 与DeepDrug框架进行对比，可以发现最主要的区别在于输入与训练网络上，**DeepDDI** 只使用**SMILES串** 作为模型的信息输入，而**DeepDrug** 不仅使用**SMILES串** ，还添加了**带标签的DDI/DTI** ，所包含的信息量会更多；DeepDDI采用DNN，而DeepDrug则采用GCN。DNN相较于传统的神经网络（NN）而言，解决了网络层数加深的情况下优化函数容易陷入局部最优解以及"梯度消失"的问题，但本身最大的问题在于**连接数的增加（如全连接）会导致参数数量膨胀** ，同时也**无法对时间序列上有变化的情况进行处理** ，大大降低预测效率。而CNN或GCN提高了对更高维数据的处理能力，基本解决了DNN面临的问题，但GCN本身的**灵活性不强，扩展性差，收敛速度也不是很快**。 ## 三、Experiment  DeepDDI使用DNN及其优化的预测性能，并使用DrugBank的DDI数据集预测86种DDI类型，平均准确率为**92.4%**，该数据集涵盖191878个药物对贡献的192284个DDI。DeepDDI用于建议9284对药物的ADE报告的潜在因果机制，并预测具有负面健康影响的62707对药物的备选药物。此外，DeepDDI应用于3288157种药物-食品成分对（2159种经批准的药物和1523种特征良好的食品成分）以预测DFI。预测了256种食物成分对相互作用药物药理作用和149种食物成分生物活性的影响。 本实验为了展现DNN的性能，采用了另外两种机器学习方法**"随机森林"** 和**"K-近邻"**对比进行DDI类型分类，发现DeepDDI在86种DDI类型中有82种获得更高的精度，各项评分系数上使用DNN的DeepDDI均优于其它两种方法。这表明使用DNN的DeepDDI优于其他机器学习方法。  在预测实验给出的箱线图（箱须图）中，最左侧的数据是环磷酰胺及其168种相互作用药物（红盒）的酶的数量，随后的是预测取代环磷酰胺及其168种相互作用药物（蓝盒）的七个新药成员。方框代表第25-75百分位，而须代表第5-95百分位（下限值与上限值）。分析得出，预计与新药成员配对的药物具有较低的心脏毒性活性，同时达到预期的抗癌效果。 这里虽然可以使用给定药物对的输出神经元活性值优先考虑替代药物成员，但我认为还应仔细考虑其他重要因素，例如个人的基因组成和生活方式（例如饮食），因为它们可能会显著影响DDI，个人多组学数据分析解决这方面问题就非常有用。  给出预测降低批准药物体内浓度的食品成分。使用从358995个药物-食品成分对中获得的DeepDDI输出句子，创建了一个显示357种疾病、430种批准药物、274种食品成分和356种食品来源之间关系的网络（使用Gephi绘制）。作为代表性示例，高血压、高脂血症和2型糖尿病的局部网络显示在灰色框中。通过药物-食物成分相互作用（DFI），药物的体内浓度预计会因吸收减少（DDI类型1）、生物利用度降低（DDI类型4）、代谢增加（DDI类型7）和血清浓度降低（DDI类型9）而降低。  最后给出预测降低批准药物体内浓度的食品成分。使用从358995个药物-食品成分对中获得的DeepDDI输出句子，创建了一个显示357种疾病、430种批准药物、274种食品成分和356种食品来源之间关系的网络（使用Gephi绘制）。作为代表性示例，高血压、高脂血症和2型糖尿病的局部网络显示在灰色框中。通过药物-食物成分相互作用（DFI），药物的体内浓度预计会因吸收减少（DDI类型1）、生物利用度降低（DDI类型4）、代谢增加（DDI类型7）和血清浓度降低（DDI类型9）而降低。  根据149种食物成分DeepDDI预测的生物活性，模型将23种食物成分归为灰盒。这些食物成分对应每个化学名称下面的数字指的是相关文献的PubMed标识符（PMID）。 > 1、抗凝剂、抗血小板活性； > > 2、抗高血压活性； > > 3、心律失常活动； > > 4、支气管扩张活动； > > 5、心跳过缓活动； > > 6、高血压活性； ## 四、DeepDrug \& DeepDDI  有问题指出DeepDrug一文指出RFC算法优于DeepDDI，而DeepDDI一文中却展示实验数据说明DeepDDI优于RFC，在论文比对和讨论后，虽然两篇文章的实验都使用了DrugBank数据集，但两篇文章可能是各自使用了不完全相同的数据实验，所以各自得出了对自己实验有利的实验结果。但就DeepDrug深度学习框架而言，其效能依然是优于DeepDDI的。 ## 五、Conclusion  全文展示了DeepDDI的四个应用，以更好地理解DDI和DFI背景下的药物相互作用，包括**预测导致ADE（adverse drug events，药物不良事件）的DDI机制** ，**建议替代药物成员达到预期的药理作用而不产生负面健康影响** ，**预测食物成分对相互作用药物的影响** ，以及**预测食品成分的生物活性**。这些应用表明，除迄今为止通常报告的DDI或ADE的发生几率外，DeepDDI提供了关于药物相互作用的更具体信息。当本研究中使用的DNN基于更多训练和更多药物对相互作用数据进行升级时，预测的准确性将进一步提高。  一项有趣的未来研究将由DeepDDI对一组多种（两种以上）药物和/或食物成分进行上述预测。在现实世界中，我们显然摄入了两种以上的食物成分，这样的研究将对检查DDI和DFI至关重要。另一项重要的未来研究将考虑**药物和代谢物浓度的影响** ，以及**两个给定分子对其目标的体内亲和力对DDI和DFI的影响**，这将需要开发新的算法。 此外，为了补充DeepDDI对多种药物作用机制的理解，可以使用越来越多可用的补充数据和方法，包括**药物治疗条件下的转录组数据** ，以及使用**基于药物靶点关联的方法** 、**基于文本挖掘的方法、分子对接和/或人类基因组级代谢模型**。例如，Huang等人的方法提供了关于两种药物配对与同一蛋白质靶标相互作用的潜力的额外信息，这有助于更好地理解与预测的DDI类型相关的作用机制。在这种情况下，DDI将作为分析药物和食品成分对的基本工具，并可以进一步扩展到未来对多种化合物的"真实世界"DDI和DFI的研究。