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文献学习
今天分享的文献是由中南大学湘雅二医院肖煜东教授等团队于2026年5月在放射学领域顶刊《Radiology 》（中科院1区top，IF=15.2）上发表的研究"CT Radiomics-based Machine Learning to Identify Intratumoral Fibrosis and Underlying Angiogenesis in Hepatocellular Carcinoma "即基于CT放射组学的机器学习识别肝细胞癌瘤内纤维化及其潜在血管生成，该研究开发并验证了一种基于CT影像的放射组学模型（Rad-ITF评分），用于无创性评估肝细胞癌（HCC）中的瘤内纤维化（ITF）分级。研究发现，高Rad-ITF评分的HCC患者在接受TACE治疗后预后更差（进展生存期更短、应答率更低），并且肿瘤组织中血管生成相关基因表达显著上调。该模型在多个独立队列中表现出良好的诊断性能（AUC最高达0.86），并具有作为TACE联合抗血管生成治疗筛选工具的潜力。
创新点：①首次构建CT影像组学模型无创识别HCC瘤内纤维化（ITF）等级 ，替代有创病理活检，实现术前精准分级。②揭示高ITF等级与 血管生成通路（VEGFR3/PDGFRA）上调的分子关联 ，通过多组学及空间转录组验证。③建立XGBoost模型（Rad-ITF评分）同时预测ITF及TACE预后，整合了影像、病理、转录组与临床结局。
临床价值：①避免术前活检风险 ，利用常规CT影像即可评估ITF，为无法/不愿穿刺 的HCC患者提供决策依据。②优化TACE治疗分层 ：高Rad-ITF评分患者疗效差、PFS短，提示应联合抗血管生成药物 或调整方案。③筛选抗血管生成治疗优势人群 ：高评分组血管生成基因高表达，指导TACE+靶向联合治疗策略，提高个体化精准度。
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研究背景和目的
研究背景
肝细胞癌（HCC）是一种高度异质性的恶性肿瘤，其复杂的肿瘤微环境对疾病进展和治疗响应具有重要影响。瘤内纤维化（ITF） 是细胞外基质重塑所导致的组织学改变，在实体瘤中可见，但在HCC中相对少见。然而，部分HCC亚型（如硬癌样亚型）可表现为高ITF等级 ，并与不良预后密切相关。目前，经动脉化疗栓塞术（TACE） 是中期HCC的一线治疗方案，但其疗效仍不理想。这可能与ITF形成的物理屏障 有关：致密的细胞外基质沉积、增加的基质硬度、降低的血管通透性以及升高的间质流体压力，共同阻碍了栓塞剂和化疗药物的有效递送。此外，新近证据表明，ITF还可能促进肿瘤血管生成 ，进而影响抗血管生成治疗的疗效。鉴于ITF在预后判断和治疗指导中的潜在重要意义，术前无创评估ITF等级 显得尤为关键。然而，常规HCC诊断流程中并不包括全面的组织学评估，且传统影像特征（如靶样外观）的解读存在显著的观察者间变异性 （κ值仅为0.20--0.61）。影像组学作为一种新兴的无创方法，能够定量提取高维度图像特征，反映潜在的肿瘤病理生理特征，有望成为替代性生物标志物。但迄今为止，基于CT影像组学进行ITF分级及其与TACE预后关联的研究仍十分有限，亟需深入探索。
研究目的
本研究旨在开发并验证一个基于CT影像组学的机器学习模型 ，用于术前无创地分类肝细胞癌（HCC）中的瘤内纤维化（ITF）等级 ，并进一步评估该模型所判定的ITF分级与接受TACE治疗的HCC患者预后 以及肿瘤血管生成水平 之间的关联。具体而言，研究团队首先利用多中心回顾性与前瞻性队列，以组织病理学Sirius红染色和HE染色为金标准，将患者分为低ITF等级与高ITF等级，通过特征提取与筛选构建了XGBoost模型，即Rad-ITF评分 ，并在内部和外部验证集中验证其诊断效能。其次，在结局测试队列中，根据Rad-ITF评分将接受TACE的中期HCC患者分为高低两组，比较两组间的无进展生存期（PFS） 和肿瘤缓解率 ，以评估模型对治疗结局的预测价值。最后，利用TCGA公共数据库及前瞻性收集的基因组测试队列，通过RNA测序、单细胞RNA测序和空间转录组学分析 ，比较高低Rad-ITF评分组间血管生成相关基因表达、内皮细胞及成纤维细胞浸润水平，并定量分析微血管密度（MVD），从而验证Rad-ITF评分与血管生成水平的相关性，为后续联合TACE与抗血管生成治疗提供理论依据。
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数据和方法
研究数据
总样本量：1675例HCC患者（1406男，269女）
多中心队列：
训练集：653例
内部验证集：371例
外部验证集：173例
结局测试集：427例（接受TACE的中期HCC）
TCGA测试集：39例（CT + RNA-seq）
基因组测试集：12例（前瞻性，单细胞RNA-seq + 空间转录组）
病理金标准：Sirius red 和 HE 染色评估ITF分级
图 1：研究流程图
技术方法
影像组学：从动脉期和门静脉期CT中提取3668个特征，筛选出17个用于建模。
机器学习模型：XGBoost（最优模型），输出Rad-ITF评分。
预后分析：Kaplan-Meier、Cox回归、倾向评分匹配（PSM）、逆概率加权（IPTW）。
分子分析：
TCGA：血管生成相关基因表达
单细胞RNA-seq + 空间转录组：细胞类型富集、基因空间定位
免疫组化：CD34染色评估微血管密度（MVD）
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实验结果
模型性能：
训练集AUC：0.86
内部验证集AUC：0.85
外部验证集AUC：0.82
预后价值：
高Rad-ITF评分组：
肿瘤应答率更低（46.2% vs 62.0%）
PFS更差（6.8月 vs 11.2月，P < 0.001）
血管生成关联：
高Rad-ITF评分组中VEGFR3、PDGFRA等基因表达显著上调
内皮细胞和成纤维细胞富集
MVD显著升高（55.0 vs 45.0，P < 0.001）
图 2：低/高ITF分级的CT图像分割与病理染色示例
该图展示了低ITF与高ITF肝细胞癌（HCC）的CT图像、肿瘤分割掩模及Sirius红染色 。A-B为41岁男性患者（瘤径46 mm）的动脉期和门静脉期轴位CT ；C-D分别用红色和绿色掩模 标注了动脉期与门静脉期的肿瘤轮廓；E-F为对应病理图像，低ITF组（E） 显示稀疏胶原纤维，而高ITF组（F） 呈现密集的红色胶原沉积。该图直观体现了放射组学特征提取的基础以及ITF分级的组织学参考标准。
图 3：Rad-ITF评分模型的诊断性能对比
该图评估了放射组学模型（仅Rad-ITF评分）与综合模型（联合肝硬化）的效能。A-C 为ROC曲线，在训练、内部验证、外部验证队列中，放射组学模型的AUC分别为0.86、0.85和0.82 ，与综合模型无显著差异（P均>0.05）。D-F 决策曲线显示，在较宽阈值概率范围内，Rad-ITF评分的净获益优于"全治疗"或"不治疗"策略 。G-H 校准曲线表明预测概率与实际观测概率高度一致，证实模型具有良好的校准度和临床实用性。
图 4：Rad-ITF评分与TACE预后关系的生存曲线及响应率
该图比较了高低Rad-ITF评分组患者的无进展生存期（PFS）和肿瘤缓解率 。A-C 为Kaplan-Meier曲线：高评分组中位PFS显著劣于低评分组（原始队列：6.8月 vs 11.2月，P<0.001）；经倾向评分匹配（PSM） 和逆概率处理加权（IPTW） 后，差异依然显著。D-F 条形图显示，高评分组的客观缓解率（ORR） 在匹配前后均低于低评分组（如匹配前：46.2% vs 62.0%，P=0.002）。结果提示高Rad-ITF评分预示TACE疗效更差、进展更快。
图 5：Rad-ITF评分与血管生成水平的多组学关联分析
该图通过单细胞测序和空间转录组揭示高Rad-ITF评分与血管生成上调 的关系。A-B 小提琴图显示，高评分组中VEGFR3、VEGFR1、KDR、PDGFRA 等基因表达显著升高（校正P=0.04）。C-E 展示内皮细胞和成纤维细胞在高评分组中显著富集 （校正P分别为0.02和0.03）。F-H 空间转录组定位显示VEGFR3和PDGFRA高表达集中于高纤维化区域 ；低评分肿瘤（I-J）则几乎无表达。该图从分子和细胞层面证实Rad-ITF评分可作为血管生成的替代标志物。
图 6：Rad-ITF评分与微血管密度（MVD）的组织学验证
该图通过CD34免疫组化染色验证高Rad-ITF评分与血管生成增加 的相关性。A 和B 分别为低、高Rad-ITF评分HCC的代表性CD34染色图像（200×），高评分组显示更密集的微血管网络 。C 图解了MVD计数方法------在热点区域内手动标记并计数微血管（示例中标记14条）。D 箱线图汇总了三个验证队列共715例低评分与482例高评分的MVD数据：高评分组中位MVD为55.0（IQR 44.0-68.0） ，显著高于低评分组的45.0（IQR 33.0-59.0） （P<0.001）。该图为Rad-ITF评分反映肿瘤血管生成水平提供了直接病理学证据。
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研究结论
该研究基于CT放射组学构建了名为Rad-ITF评分 的机器学习模型，用于术前无创评估肝细胞癌（HCC）的瘤内纤维化（ITF） 等级。研究在多个独立队列中验证了该模型的诊断性能，训练、内部验证和外部验证队列的AUC分别达到0.86、0.85和0.82 ，显著优于传统影像特征（如靶样外观）。进一步分析表明，高Rad-ITF评分与更差的TACE治疗反应和更短的无进展生存期（PFS）显著相关 ，提示其在预后分层中的价值。此外，研究还发现，高Rad-ITF评分组中血管生成相关基因（如VEGFR3、PDGFRA）表达上调 ，内皮细胞和成纤维细胞浸润增加，微血管密度升高，表明该评分能间接反映肿瘤的血管生成水平。综上，Rad-ITF评分不仅可作为HCC中ITF等级的有效替代标志物，还能为TACE疗效预测和联合抗血管生成治疗策略的制定提供理论依据。
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Q&A
Q1：什么是Rad-ITF评分？
**A1：**Rad-ITF评分是一种基于CT影像的放射组学机器学习模型，采用XGBoost算法构建。研究从动脉期和门静脉期CT图像中提取3668个特征，最终筛选出17个关键特征用于计算该评分，用于无创性区分肝细胞癌（HCC）的瘤内纤维化（ITF）高分级与低分级（病理金标准为Sirius red染色）。
Q2：Rad-ITF评分与接受TACE治疗的中期HCC患者的预后有何关联？
A2： 在包含427例接受TACE治疗的中期HCC患者的结局测试队列中，高Rad-ITF评分（≥0.34）与显著更差的预后相关：①肿瘤应答率 ：高评分组为46.2%（66/143），低评分组为62.0%（176/284），P=0.002②中位无进展生存期（PFS） ：高评分组为6.8个月（95% CI: 5.4, 8.3），低评分组为11.2个月（95% CI: 10.4, 12.3），P<0.001
经倾向评分匹配（PSM）和逆概率加权（IPTW）校正后，上述差异仍然显著。提示Rad-ITF评分可作为TACE术前预后分层的有力工具。
Q3：高Rad-ITF评分与HCC肿瘤血管生成水平之间存在怎样的关联？
A3： 多组学分析一致表明，高Rad-ITF评分与更高的肿瘤血管生成活性显著相关：①基因表达层面 （TCGA队列，n=39）：高评分组中VEGFR3等血管生成相关基因表达显著上调（adjusted P=0.04）。②单细胞RNA测序 （前瞻性队列，n=12）：高评分组中内皮细胞（adjusted P=0.02）和成纤维细胞（adjusted P=0.03）显著富集，且VEGFR3、PDGFRA等基因表达升高。③空间转录组 （2例）：VEGFR3和PDGFRA主要表达于高纤维化区域。④组织学验证 （全体训练+验证集）：高评分组的微血管密度（MVD，CD34染色）中位数为55.0，显著高于低评分组的45.0（P<0.001）。
这些结果表明，Rad-ITF评分可间接反映HCC的血管生成状态，为联合抗血管生成治疗提供理论依据。
参考文献：Wang TC, Wei N, Bao Y, Li JX, Zhou P, Sun Y, Wang LZ, Cai WW, Chang DH, Xiao YD. CT Radiomics-based Machine Learning to Identify Intratumoral Fibrosis and Underlying Angiogenesis in Hepatocellular Carcinoma. Radiology. 2026 May;319(2):e250736. doi: 10.1148/radiol.250736.