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急性肾损伤（AKI）部分患者可进一步进展为慢性肾脏病（CKD），其过程中伴随持续性炎症、肾小管损伤及间质纤维化，但关键调控机制尚未完全明确。近年来，代谢重编程被认为是驱动组织损伤和纤维化的重要因素。乳酸不仅是代谢产物，还可通过**赖氨酸乳酰化****（Kla）**这一新型翻译后修饰调控细胞功能。然而，乳酸代谢异常如何通过蛋白乳酰化影响RNA调控网络并促进肾纤维化，仍有待深入研究。
近日，来自南方医科大学左大明教授团队在The Journal of Clinical Investigation发表题为*"Lactylation-dependent DDX18 nucleolar escape regulates CD44 mRNA stability to drive fibrotic progression in kidney injury"*的研究成果。
该研究结合临床队列分析、蛋白质组学、乳酰化修饰组学、转录组学、RIP组学，发现乳酸积累通过p300介导的DDX18 K116乳酰化促进其核仁逃逸，增强CD44mRNA稳定性，从而驱动急性肾损伤向慢性肾脏病进展。南方医科大学南方医院董莉君副研究员、南方医科大学解竞雯博士、陶梦园硕士为论文共同第一作者，南方医科大学左大明教授、深圳医院陶涛教授、南方医院艾军教授、南方医科大学侯鸿浩教授为论文的共同通讯作者。景杰生物为该研究提供了乳酰化修饰组学技术支持。
图 本研究示意图
研究团队首先利用UK Biobank队列发现，急性肾损伤患者中较高水平的循环乳酸可独立预测后续慢性肾脏病发生风险，并与纤维化进展相关。随后，研究团队通过乳酰化修饰组学分析发现，**肾小管上皮细胞在损伤状态下富集了多种与RNA代谢相关的乳酰化修饰蛋白，其中RNA解旋酶家族成员DDX18乳酰化水平显著上调，**提示乳酰化修饰可能通过调控RNA稳态参与肾纤维化过程。
图肾损伤和缺氧刺激下肾小管上皮细胞蛋白乳酰化修饰的动态变化
乳酰化修饰组学数据表明，DDX18的K116位点乳酰化水平在肾损伤模型中显著升高。机制研究发现，p300作为乳酰转移酶，可直接促进DDX18 K116乳酰化。该修饰改变DDX18亚细胞定位，使其从核仁转移至核基质，并增强其与CD44 mRNA结合能力。
进一步研究表明，乳酰化后的DDX18能够稳定CD44 mRNA，上调CD44蛋白表达。CD44作为重要的细胞表面受体，可促进细胞黏附、迁移及纤维化相关反应。通过给予靶向DDX18乳酰化多肽的处理，发现其能够明显减轻肾纤维化，并减缓急性肾损伤向慢性肾脏病转变。
图靶向DDX18乳酰化改善AKI-CKD进展
综上所述，该研究利用蛋白质组学与乳酰化修饰组学技术，**揭示了代谢产物乳酸通过蛋白乳酰化调控RNA解旋酶功能的新机制。**研究发现"乳酸-DDX18 K116乳酰化-CD44 mRNA稳定性"这一关键调控轴，为理解AKI向CKD转化提供了新的分子视角。此外，研究团队进一步开发了靶向DDX18 K116乳酰化的干预策略，为未来针对肾纤维化及其他纤维化疾病的精准治疗提供了潜在方向。
参考文献：Dong L,*et al.*2026. Lactylation-dependent DDX18 nucleolar escape regulates CD44 mRNA stability to drive fibrotic progression in kidney injury. J Clin Invest.