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神经退行性疾病（NDs）如阿尔茨海默症等，临床表现和分子机制存在高度异质性，且不同疾病间存在显著重叠，这为精准诊断和有效治疗带来了巨大挑战。尽管基因组和转录组研究已取得重要进展，但蛋白质是生命活动的直接执行者，尤其是在以蛋白质错误折叠和聚集为特征的神经退行性疾病中，系统性地描绘蛋白质层面的变化图谱对于深入理解疾病机制至关重要。
2025年，圣裘德儿童研究医院彭隽敏团队及其合作者接连在神经疾病领域取得重大突破，相关成果均发表在Cell顶刊上：（Cell，2025.04）。（Cell，2025.10）。
3月23日，圣裘德儿童研究医院彭隽敏团队、西奈山伊坎医学院张斌团队及合作者，时隔不到1年，再次在国际顶刊Cell（IF=42.5）上发表了重磅研究成果，题为"Pan-neurodegeneration proteomics reveals disease subtypes and molecular signatures"。该研究通过对6大类神经退行性疾病的2279例人脑样本进行蛋白质组学分析，构建了首个"泛神经退行性病变图谱"（PanNDA）。系统揭示了疾病内部存在的分子亚型、疾病间共享与特异的改变通路，并鉴定出关键的枢纽蛋白，为神经退行性疾病的精准分型、机制解析和药物靶点发现提供了前所未有的系统级框架和宝贵资源。
1. 泛神经退行性疾病蛋白质组图谱的构建
研究团队首先对6大类神经退行性疾病（阿尔兹海默症（AD）、路易体痴呆（LBD）、伴有TDP-43病理的额颞叶萎缩、伴有tau病理的进行性核上性麻痹、血管性痴呆和帕金森病）的2279个人脑样本进行了大规模、标准化的蛋白质组学分析,覆盖三个互补维度：全蛋白质组（1713样本）、去污不溶性蛋白质组（166样本）以及磷酸化与泛素化修饰组（238样本）。
结果在共计鉴定到22,263个蛋白质和569个修饰肽段。此外，研究验证了数据的可靠性，为后续的深入比较分析奠定了坚实基础。
图 泛神经退行性疾病多层蛋白质组学分析
2. 多层蛋白质组学揭示疾病异质性及不同蛋白质组学特征
进一步的，研究基于上述多层蛋白质组数据，揭示了阿尔茨海默病、路易体痴呆等神经退行性疾病的异质性。
通过无监督聚类分析，研究将AD患者划分为三个具有不同分子特征的亚型（ST1-ST3），分别富集于突触信号、细胞骨架调节和血脑屏障运输相关通路。这些亚型在独立队列和脑脊液蛋白质组数据中得到了验证，且与经典的淀粉样斑块和神经原纤维缠结负荷仅存在弱相关，提示存在独立于Aβ/tau主流病理的、由不同分子通路驱动的疾病机制。
类似地，研究在LBD中也发现了四个分子亚型，其特征分别与线粒体功能、脂质代谢、转运过程以及免疫炎症反应相关。这些发现表明，基于蛋白质组的分子分型有望为未来的精准医疗提供新的分层依据。此外，研究将多层蛋白质组学方法扩展至其他神经退行性疾病，同样揭示了这些疾病的蛋白质组学特征及分子分型。
图 利用多层蛋白质组学对AD的分子表征和亚型分析
3. 跨疾病比较揭示共享与特异分子通路及关键调控网络
研究通过跨疾病比较，系统描绘了神经退行性疾病中趋同与发散的分子景观。分析发现，大多数差异表达蛋白（DAPs）是疾病特异的，这构成了不同疾病的独特"分子指纹"，如AD特异性地表现出SPOCK2和PTN的失调，而PD则特异性地表现为HOPX和L1CAM的改变。
然而，也鉴定出一小部分在多种疾病中共同发生改变的蛋白。其中，上调蛋白GPNMB（与神经炎症、小胶质细胞/溶酶体激活相关）和下调蛋白NPTX2（与突触可塑性调节相关）在至少四种疾病中呈现一致改变，提示它们可能参与了神经退行性病变的共性病理过程，如神经炎症和突触功能失调。这些共享的分子变化可能是开发广谱神经保护策略的潜在靶点。相反，大量疾病特异性蛋白则为开发高特异性的诊断生物标志物提供了资源。
图 ND中DAP的比较分析
4. 网络分析与关键驱动因子挖掘
为了从系统层面理解蛋白质相互作用网络并识别关键调控因子，研究进行了共表达网络分析（MEGENA）和枢纽蛋白（GHPs）鉴定。例如，在AD网络中，MDK（中期因子）被鉴定为一个重要的枢纽蛋白，其所在的子网络包含多个AD风险基因（如APOE, APP）。
研究还通过蛋白质-蛋白质相关性分析，探索了核心病理性蛋白（如Aβ, pTau, SNCA, TDP-43）与全局蛋白质组变化的关系。例如，发现Aβ和pTau与一批共同的蛋白（如SFRP1, SLIT2）相关，提示这些蛋白可能连接了淀粉样蛋白和Tau病理两条通路。这些网络层面的分析有助于从海量数据中提炼出驱动疾病进展的核心分子模块和候选靶点。
图 ND中的蛋白质共表达网络与GHPs
综上所述，本研究通过构建首个大规模泛神经退行性疾病多层蛋白质组图谱（PanNDA），以前所未有的深度和广度揭示了疾病内部的分子异质性（亚型）和疾病间的共享病理机制。所采用的整合性策略**（全蛋白组+不溶性蛋白组+PTM组学）**能够更全面地捕捉疾病相关的蛋白质动态变化。研究成果不仅深化了对AD、LBD等疾病分子基础的理解，为基于分子分型的精准治疗提供了新思路，所发现的共享通路蛋白（如GPNMB, NPTX2）和疾病特异性标志物也为未来开发新的诊断工具和治疗靶点指明了方向。
图 本研究模式图
参考文献：
Him K. Shrestha，et al. 2026. Pan-neurodegeneration proteomics reveals disease subtypes and molecular signatures. Cell.