数学系学生进计算基因组学，优势很明显：概率、线性代数、优化、图论、算法底子好 ；短板通常是分子生物学语境 + Linux/生信工具链 + 组学数据格式。所以入门策略不是"从零学生物"，而是：
用数理基础做杠杆，先建立"生物学问题 → 数学模型 → 算法/统计方法 → 代码实现"的闭环。
一、先补"最少必要生物知识"
不用先啃完一整本《分子生物学》，先搞懂这些就够跑流程：
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中心法则：DNA → RNA → 蛋白质
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基因组基本结构：基因、外显子/内含子、启动子、UTR、重复序列
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测序是什么：Sanger、Illumina/NGS、长读长（PacBio/Oxford Nanopore）
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常见数据类型：
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序列：FASTA / FASTQ
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比对结果：SAM / BAM / CRAM
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变异：VCF
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注释：GTF / GFF
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表达矩阵：counts matrix
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常见组学：基因组、转录组（RNA-seq）、表观组（ChIP-seq / ATAC-seq / bisulfite）、单细胞、群体遗传/GWAS、癌症基因组
推荐速成材料：
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Alberts《Molecular Biology of the Cell》挑前几章
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《Genomics Class》（Harvard）：genomicsclass.github.io
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NCBI / Ensembl / UCSC Genome Browser 随便点一遍
二、计算机/工程侧：数学系最常忽略但最关键
数学系学生容易"模型懂，但数据搬不动"。必须补：
1. Linux + Shell
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文件/路径、pipe、
grep/awk/sed/sort/uniq -
在服务器/HPC 上跑任务
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任务调度：Slurm / PBS（后期）
2. Python + R 二选一为主，另一个够用
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Python：pandas / numpy / scipy / scikit-learn / Biopython / pysam
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R：tidyverse / ggplot2 / DESeq2 / edgeR / limma / Bioconductor
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生信里现实是：Python 做流程/工程，R 做统计/可视化
3. 可重复分析
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Git
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Conda / Docker / Singularity
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Snakemake / Nextflow（后期很重要）
三、核心课：计算基因组学主干
数学系可以按"算法 + 概率模型 + 统计学习"三条线推进。
1. 序列与算法
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全局/局部比对：Needleman--Wunsch、Smith--Waterman
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BLAST、k-mer、后缀树/后缀数组、Burrows--Wheeler Transform
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de Bruijn graph 组装
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短读长比对：BWA、Bowtie2、minimap2
书：
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Pevzner《Bioinformatics Algorithms: An Active Learning Approach》
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Gusfield《Algorithms on Strings, Trees, and Sequences》
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Mäkinen 等《Genome-Scale Algorithm Design》
2. 概率模型与序列分析
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马尔可夫链、隐马尔可夫模型 HMM
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Viterbi / Forward-Backward / Baum--Welch
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序列进化模型、替换矩阵
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系统发育：距离法、最大简约、最大似然、贝叶斯
书：
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Durbin 等《Biological Sequence Analysis》← 数学系会很有亲切感
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Felsenstein《Inferring Phylogenies》
3. 统计与组学数据
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归一化、批次效应
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差异表达：负二项分布模型（DESeq2/edgeR）
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多重检验校正：FDR / BH
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PCA、UMAP、t-SNE、聚类
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单细胞：降维、cell type annotation、trajectory
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GWAS：回归、曼哈顿图、LD、population structure
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癌症基因组：somatic variant、driver mutation、拷贝数、克隆结构
书/资源：
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《Computational Genomics with R》
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Ewens & Grant《Statistical Methods in Bioinformatics》
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JHU Coursera：Genomic Data Science Specialization
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Data Carpentry: Genomics
四、推荐学习路线（6--12 个月）
阶段 0：1--2 个月，跑通一个真实流程
目标：不再怕"生物数据"。
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装 Linux/WSL 或服务器环境
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学 Python 或 R 基础
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下载一个小型 RNA-seq 数据集
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跑：
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FastQC → Trimmomatic/Cutadapt
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HISAT2/STAR 比对
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featureCounts/Salmon 定量
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DESeq2 差异分析
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GO/KEGG 富集 + 火山图/热图
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数学系别一上来只推公式，要先有"数据长什么样"的体感。
阶段 1：3--6 个月，补理论与模型
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序列比对与 HMM
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基础群体遗传：Hardy--Weinberg、FST、LD、选择信号
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统计学习：回归、GLM、正则化、EM、MCMC 基础
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读论文：RNA-seq 差异分析、variant calling、scRNA-seq 聚类
可跟课：
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CMU 03-511/711 Computational Molecular Biology and Genomics
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Stanford / MIT / ETH 的 Computational Genomics 课程大纲
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Rosalind.info（生信版 LeetCode）
阶段 2：6--12 个月，做项目/进组
数学系最适合切入的方向：
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序列模型：HMM、language model for DNA
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变异检测中的统计模型
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单细胞数据的概率模型 / 降维 / 轨迹推断
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多组学整合：矩阵分解、图模型
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群体遗传中的推断：ABC、MCMC、selection scan
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深度学习：CNN/Transformer 做 promoter / TF binding / variant effect
项目来源：
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GEO / SRA / TCGA / 1000 Genomes / GTEx
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复现一篇论文
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帮生物实验室做数据分析
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找导师/组会：统计系、计算机系、生科院交叉组都行
五、数学系容易踩的坑
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只学模型不碰数据：结果是对数线性模型懂了，但 BAM 文件不会读。
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轻视生物学问题：生信不是"数据够大就能训出来"，生物学机制决定哪些假设合理。
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只会调包不理解统计：p-value、FDR、归一化、批次效应不懂，结论可能是幻觉。
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过早卷深度学习：传统统计和图/串算法反而更能拉开数学系差距。
六、一句路线总结
Linux + Python/R → 跑通 RNA-seq → 补分子生物学 → 学序列算法/HMM → 学组学统计 → 做复现项目 → 进交叉组做模型/算法。