【FDA新药】全球首款靶向CXCR4罕见病WHIM综合征的治疗药物Xolremdi获批上市

精彩看点:

2024年4月29日,X4 Pharmaceuticals宣布美国FDA已批准Xolremdi(Mavorixafor)胶囊上市,用于治疗12岁及以上WHIM综合征患者。Xolremdi是全球首款专门治疗WHIM综合征的药物。

Xolremdi属于CXCR4拮抗剂。CXCR4是一种趋化因子,在肿瘤细胞的迁移过程中起关键作用。目前全球已有3款CXCR4拮抗剂上市,在研药物超过50种,进入临床阶段的有20种,涉及小分子、多肽和抗体等药物类型,用于治疗不同的疾病,如乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、中性粒细胞减少症等。

关于CXCR4:

CXCR4(或CD184)是趋化因子受体,是一种七次跨膜蛋白,属于GPCR家族。

CXCR4主要与CXCL12结合,参与多种生理和病理过程。正常情况CXCR4调节细胞迁移和定位,刺激细胞移动。CXCR4通路信号失调可引起癌细胞生长、侵袭、转移和血管生成,在癌症转移、造血干细胞移植、免疫疾病等发生发展中发挥重要作用,因此,靶向CXCR4是一种非常有潜力的治疗策略。

CXCR4在研药物:

CXCR4作为一种趋化因子,在多种类型的肿瘤生长迁移中具有关键作用。

除刚刚获批上市的Xolremdi外,目前全球还有2款CXCR4拮抗剂上市,分别是Mozobil(中文名:普乐沙福)和Aphexda(中文名:莫替福肽),均用于治疗多发性骨髓瘤。

普乐沙福和莫替福肽属于自体造血干细胞移植(ASCT)疗法,与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)联合使用,是多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)等血液疾病巩固治疗的重要方法,可延长患者的生存期。

除此之外,据药融云数据库统计,全球CXCR4在研药物超过50种,进入临床阶段的有20余种,适应症广泛,如乳腺癌、胃癌、胰腺癌、中性粒细胞减少症、华氏巨球蛋白血症(WM)、间质性肺病等。

CXCR4在研类型涉及小分子、多肽和抗体。随着Xolremdi的上市,相信未来会有更多的新药成果涌现。义翘神州现有全长CXCR4 VLP形式的膜蛋白,可用于抗体药物的筛选和检测。

关于Xolremdi:

Mavorixafor,商品名Xolremdi,是一种选择性CXCR4拮抗剂,用于治疗WHIM综合征患者。

Xolremdi阻断CXCR4与CXCL12的结合,增加中性粒细胞和淋巴细胞从骨髓进入外周循环的动员,解决WHIM综合征的CXCR4通路功能障碍。Xolremdi突破性靶向疗法,从病因上提高患者中性粒细胞和淋巴细胞的绝对数量,进而增强抗感染能力。

Xolremdi的获批基于其全球Ⅲ期关键临床试验的积极结果。研究为期一年,涉及31名12岁及以上确诊WHIM综合征患者。研究结果显示,治疗组患者体内中性粒细胞与淋巴细胞的绝对数量得到改善,维持在临床意义阈值之上的时间明显高于安慰剂组。治疗组感染下降,与安慰剂组相比,总感染评分减少40%,年化感染率降低60%。报告常见的不良反应(≥10%)有血小板减少症、皮疹、鼻炎、鼻出血、呕吐和眩晕。

和誉医药在2019年获得Xolremdi在大中华区的开发和商业化授权,主导多个肿瘤适应症的临床和商业开发。

什么是WHIM综合征?

WHIM综合征是一种罕见病,属于免疫缺陷疾病,由CXCR4通路过度传导导致。

WHIM是其主要特征的英文首字母缩写。

Warts:皮肤上的疣(俗称瘊子)或肿块,是基本的显著症状。

Hypogammaglobulinemia:低丙种球蛋白血症,免疫球蛋白水平下降可导致免疫系统功能受损。

Infections:易感染或反复感染。

Myelokathexis:白细胞(特别是中性粒细胞)在骨髓中滞留,不进入循环系统,导致血液中中性粒细胞数量减少,进而增加感染的风险,甚至患某些癌症的几率也会升高。

WHIM综合征已有治疗方法偏重于症状管理,不能根本治疗疾病,比如静脉注射免疫球蛋白或粒细胞集落刺激因子(G-CSF)提高免疫系统功能,或使用抗生素治疗感染。

【参考文献】:

  1. Mollica Poeta V, et al. Chemokines and Chemokine Receptors: New Targets for Cancer Immunotherapy. Front. Immunol. 2019. doi: 10.3389/fimmu.2019.00379

  2. Zhou, et al. Targeting CXCL12/CXCR4 Axis in Tumor Immunotherapy. Curr Med Chem. 2019. doi:10.2174/0929867324666170830111531.

  3. Bianchi ME and Mezzapelle R. The Chemokine Receptor CXCR4 in Cell Proliferation and Tissue Regeneration. Front. Immunol. 2020. doi: 10.3389/fimmu.2020.02109

  4. Kaiser, et al. CXCR4 in Waldenström's Macroglobulinema: chances and challenges. Leukemia. 2021. https://doi.org/10.1038/s41375-020-01102-3

  5. Toshinao Kawaia and Harry L. Malech, WHIM Syndrome: Congenital Immune Deficiency Disease. Curr Opin Hematol. 2009. doi:10.1097/MOH.0b013e32831ac557.

  6. David H. McDermott, Philip M. Murphy. WHIM syndrome: Immunopathogenesis, treatment and cure strategies. Immunological Reviews. 2019. DOI: 10.1111/imr.12719

  7. 药融云数据库,https://www.pharnexcloud.com/

  8. 公司官网发布信息(官网或财报)。

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