大脑平衡合作与竞争的"双模"架构揭示，大脑并非单纯的合作网络。近期发表在《Nature Neuroscience》上的一项跨人类、猕猴和小鼠的比较研究揭示，大脑的结构连接组中不仅存在合作性相互作用，还广泛存在竞争性相互作用。这项研究为理解大脑结构-功能关系提供了新的生成性框架，证明竞争性相互作用是优化脑网络功能的核心要素，也为跨物种的转化医学研究奠定了理论基础。
摘要
大脑网络架构如何平衡分布式回路之间的合作与竞争？本研究采用全脑计算建模，探究了哺乳动物连接组中合作性与竞争性相互作用的动力学和计算意义。通过对人类、猕猴和小鼠的跨物种分析，本研究发现，为了准确地复现大脑活动，模型架构必须始终将模块化的合作性相互作用与弥散的长程竞争性相互作用相结合。 跨物种来看，竞争性相互作用优先连接那些在细胞结构、基因表达和受体表达方面具有相反特征的脑区。**与仅含合作性相互作用的模型相比，引入了竞争性相互作用的模型不仅展现出更强的个体特异性，其表现始终更优，并且对活体大脑的时空特性实现了卓越的拟合。**这些优越的特性并非通过显式优化获得，而是从模型中自发涌现的结果。生成性连接中的竞争性相互作用催生了更具协同性与层级性的动力学，进而提升了神经形态计算的表现。综上所述，这项研究为理解哺乳动物大脑中网络架构、动力学特性与计算性能之间的内在联系，提供了一个生成性的理论框架。
引言
神经科学的一个核心目标是理解大脑的架构如何调控信息处理。为了支持认知，大脑必须协调不同特化功能回路之间持续存在的竞争，而这些回路本身又源于解剖上分布区域的合作。**在宏观尺度上，自发性血流动力学和电动力学现象为哺乳动物大脑中合作性与拮抗性过程的存在提供了证据，展现出系统性和重复性的协同与反协同活动模式。**尽管功能反相关的行为和生理相关性已得到充分证实，但其机制起源仍不清楚。大脑究竟是如何协调其合作与拮抗这两种倾向的呢？
**脑区之间的相互作用是在解剖连接这一复杂网络上动态展开的，该网络即结构连接组。为了从机制上理解大脑结构如何催生功能，基于连接组的脑活动计算模型整合了跨尺度、跨影像模态的神经生物学理论与数据。**这类生成性模型已提供越来越多的见解，涉及区域异质性的细胞结构、髓鞘结构和化学结构在塑造脑连接与动力学中的作用，以及连接组的局部和全局网络组织及其与进化、发育和疾病相关变异的作用。
绝大多数基于连接组的脑活动生成性模型 ------ 从简单的渗流模型到 Kuramoto 和 Hopf 振子模型，再到更详细的 Wilson-Cowan 、 Jansen-Rit 或平均场模型 ------ 都假定脑区之间的长程连接代表合作性相互作用：也就是说，如果区域A与区域B相连，且A的活动增强，那么B的活动也会随之增强。这一长期存在的假设，很大程度上可能是由于重建区域间解剖连接的主要方法(纤维束示踪和扩散纤维束成像)产生的是正值的连接性(但最近Tanner等人的工作除外)。
然而，竞争性相互作用是动力系统中普遍存在的组织原则，无论是生物、社会还是人工系统。它们服务于基本目的，如稳定化、反馈控制以及分离过程以避免干扰。事实上，已有充分证据表明大脑在微观尺度上广泛利用竞争性相互作用 ------ 例如，以抑制性突触的形式调控神经元回路的计算和动力学特性(但请注意，抑制和竞争性相互作用并非同义词：抑制可能是实现竞争性动力学的一种方式，但我们在此既不主张每种竞争性相互作用都需要抑制，也不主张所有抑制性回路都在实现竞争性动力学)。
在此，本研究探究竞争性相互作用是否也可能存在于哺乳动物大脑的宏观尺度------如果存在，它们又如何塑造大脑动力学？本研究通过开发一个物种特异性的、允许其生成性连接中包含合作性与竞争性相互作用的脑动力学生成模型来考察这一问题，这使得我们能够定量比较包含与不包含竞争性相互作用的模型。对脑活动的最佳拟合解释是否涉及竞争性相互作用？随后，本研究直接比较了纯合作模型与合作-竞争模型的动力学和计算特性。
由于人类在体扩散纤维束成像存在已知的局限性，这可能会限制基于连接组模型的有效性，本研究遵循近期的一项行动呼吁，"在通过侵入性方法获得结构连接的动物模型中评估 [ 我们建模框架的 ] 跨物种有效性 "。具体而言，我们将物种特异性的 fMRI 与金标准的纤维束示踪数据相结合，将关于人类大脑的发现推广到猕猴和小鼠。
本研究发现，**在人类、猕猴和小鼠中，最佳拟合模型的架构始终将模块化的合作性相互作用与长程竞争性相互作用相结合，使得模拟与实测功能连接之间的拟合度提升高达两倍。**跨物种来看，由此产生的动力学也更具协同性和层级性，符合经验观察，并展现出更真实的亚稳态值，在整合与分离周期之间交替。尽管这些特性并未被显式优化，但它们作为纳入竞争性相互作用的结果自发涌现。在这三个物种的每一个中，本研究框架在个体和群体层面都展示出高可靠性，并产生了明显更具个体特异性的模型。本研究认为，关于大脑结构如何产生大脑功能的最佳模型应该包含竞争性相互作用。
方法
由于篇幅限制，关于方法部分的详细描述请参见https://www.nature.com/articles/s41593-026-02205-3#citeas。
数据可用性
人类连接组项目的功能和结构数据集可从++http://www.humanconnectome.org/++ 免费获取。猕猴fMRI数据可通过神经影像信息工具与资源交换所(NITRC；++http://fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/indiPRIME.html++ )从灵长类动物数据交换(PRIME-DE)获取。猕猴连接图可在Zenodo平台获取，网址为++https://doi.org/10.5281/zenodo.1471588++ 。其所基于的CoCoMac数据库也可在线访问，网址为++http://cocomac.g-node.org/main/index.php?++ 。小鼠功能和结构连接组数据可从作者A.G.处获取。NeuroSynth可在++https://neurosynth.org/++ 获取。来自Chen等人(2023)的原始猕猴皮层基因表达和细胞类型密度数据可在++https://macaque.digital-brain.cn/spatial-omics++ 获取。该数据集由中国科学院脑科学数据中心提供(++https://braindatacenter.cn/++ )。来自放射自显影技术的原始猕猴受体密度数据可从++https://balsa.wustl.edu/study/P2Nql++ 和++https://search.kg.ebrains.eu/instances/de62abc1-7252-4774-9965-5040f5e8fb6b97++ 获取。基于T1w/T2w比率的原始猕猴皮层内髓鞘化图谱可在++https://balsa.wustl.edu/study/P2Nql++ 获取。小鼠细胞类型数据请参阅Erö等人(2018)的研究。人类基因表达数据可从艾伦人脑图谱获取(++http://human.brain-map.org/static/download++ )。小鼠基因表达数据可在++https://mouse.brain-map.org/++ 获取。人类细胞类型数据请参阅Zhang等人(2025)的研究。人类受体密度数据可在线从neuromaps工具箱获取。本文提供源数据++https://www.nature.com/articles/s41593-026-02205-3#Sec35++。
代码可用性
用于实现包含合作性与竞争性相互作用的Hopf模型的MATLAB和C++代码已发布于++https://github.com/Hana-Ali/competitive-cooperative-hopf.git++ 。使用高斯MMI求解器计算时间序列综合信息分解度量的MATLAB/Octave和Python代码，可从++https://github.com/Imperial-MIND-lab/integrated-info-decomp++ 获取。用于储备池计算的conn2res Python工具箱可从++https://github.com/netneurolab/conn2res++ 获取。用于图论分析和网络随机化的大脑连接工具箱代码可在线免费获取(++https://sites.google.com/site/bctnet/++ )。用于临床前数据处理的Python处理工具Pypreclin 1.0.1可免费从++https://github.com/neurospin/pypreclin++ 获取。FMRIB软件库(FSL)可在线免费获取(++http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/++ )。CONN工具箱17f版可从++http://www.nitrc.org/projects/conn/++ 免费获取。DSI Studio可从++https://dsi-studio.labsolver.org/++ 免费获取。Java信息动力学工具箱1.5版可在线免费获取(++https://github.com/jlizier/jidt++ )。最新版本的BigBrainWarp工具箱可在线免费获取(++https://bigbrainwarp.readthedocs.io++ )。用于处理AHBA人类转录组数据集的abagen工具箱(v 0.1.4)可从++https://abagen.readthedocs.io/++ 获取。neuromaps工具箱(v 0.0.5)可从++https://netneurolab.github.io/neuromaps/++获取。
结果
本研究探究了哺乳动物大脑各区域间竞争性相互作用的存在性及其动力学作用。为深入了解其潜在的生成机制，本研究采用了计算性的全脑活动模型。这些生成模型的核心包含两个关键要素：(i)局部动力学的数学表征，以及(ii)区域间连接的图谱。具体而言，为了在简洁性与计算易处理性，以及生成活动的真实性与丰富性之间取得平衡，本研究的局部动力学模型采用了非线性Stuart--Landau振荡器，并将其设定在临界Hopf分岔附近(但略低于分岔点)(图1)。
图1.根据物种特异性结构连接生成大脑活动的全脑模型。
Hopf 模型在神经科学领域应用广泛，因为当这些模型被明确设定在分岔点边缘，并依据脑连接组的解剖网络连接图进行耦合时，它们已被证明能够出色地再现电生理学、脑磁图以及功能磁共振成像中观察到的大尺度大脑动力学关键特征。 特别是，位于分岔边缘的Hopf模型是能够同时展现非同步和同步(振荡)动力学的最简模型。在这种状态下，Hopf模型既不会产生如Wilson--Cowan模型或Kuramoto模型那样的单一持续振荡，也不会产生如脉冲神经网络模型或缺乏振荡耦合的标准平均场模型那样的完全非同步活动；相反，它生成一种具有振荡成分的、波动性的随机结构化信号，这与在功能磁共振成像信号中通常观测到的超慢波动高度吻合。实际上，与更具生物学细节的兴奋性和抑制性神经元生物物理模型的直接比较，以及数据驱动的模型参数推断，都共同表明处于临界分岔边缘的 Hopf 模型为静息态 fMRI 信号提供了恰当的表征。
为了构建物种特异性模型，本研究根据不同的数据源对这些振荡器进行耦合：包括针对特定受试者的活体扩散追踪成像 ( 人类 ) 、轴突示踪 ( 小鼠 ) ，以及结合了 CoCoMac 数据库轴突示踪数据的扩散追踪成像 ( 猕猴 ) **。**每个模型均在单受试者层面(人类：样本量=100；猕猴：样本量=19；小鼠：样本量=10)与特定物种的fMRI记录数据进行拟合。在全脑建模研究中，通常通过调整全局或区域的自由参数(例如，整个结构连接的全局缩放因子)来优化模型。然而，本研究采用了更新的方法，该方法允许连接权重本身进行独立变化。这种方法更强大，因为它不仅仅是识别单个全局自由参数的最佳拟合值，而是识别出能最忠实再现观测到的功能连接的有效解剖连接权重配置。通过这种方式，该方法将初始的结构连接转化为一个生成性耦合矩阵(在原始文献中被称为"生成性有效连接(GEC)"，应该与动态因果建模产生的"有效连接"区分开来)。
关键的是，我们要强调该算法并非调整区域间的所有可能连接。相反，正如生成性全脑建模文献中的常见做法，模型基于每个物种的实际解剖连接构建。解剖连接被广泛用于为计算性脑模型提供信息并施加约束，因为"假设神经元素倾向于通过宏观尺度上可检测到的主要神经束进行相互作用并非不合理"。具体来说，模型从结构连接矩阵初始化，并且只允许更新那些在初始结构连接中非零的连接。因此，解剖连接对模型推断出的生成性连接的稀疏性施加了生物学约束：模型必须仅利用现有的连接来解释时空功能连接结构。 实际上，有证据表明，通过只允许某些连接被纳入(使得两个区域间的非零功能连接取决于相应的非零结构连接)，将结构连接作为特征选择器进行整合，可以显著改进连接模型。值得注意的是，本研究并非仅仅将结构连接用作二值掩膜。相反，为了保留解剖连接所提供的丰富生物学信息，模型从原始的结构连接权重进行初始化，使得结构连接也为推断出的生成性连接的权重提供一个生物学 " 先验 " 。
生成性连接中的竞争性相互作用导致更真实的结构-功能关系
借助物种特异性的fMRI记录和物种特异性的结构连接组，我们首先探究：对大脑活动最准确的描述是否涉及竞争性相互作用？为了在模型中引入竞争性相互作用，我们允许生成性连接矩阵中的连接取正值和负值，而纯合作模型则通过只允许生成性连接取正值来获得。
我们将生成性连接中取正值的相互作用称为 " 合作性 " 的，因为其净效应是， A 区域越活跃，其下游邻居 B 区域的活动就会相应增加，增加幅度与 A 和 B 之间的连接强度成比例。 相应地，我们将生成性连接中取负值的相互作用称为 " 竞争性 "( 或抑制性 ) 的，因为 A 区域活动增强会导致 B **区域活动减弱，其程度与两者间负连接的强度成比例，反之亦然，这意味着一个脑区的活动会抑制另一个脑区。**需要强调的是，本研究并不将竞争性(即净负性)相互作用等同于神经元抑制，本研究的模型也无意恢复神经元投射的兴奋性或抑制性突触极性：模型赋予生成性连接的符号本质上是功能性的，它反映了两个区域间总体上的合作性或竞争性(抑制性)宏观相互作用，而非这种相互作用在微观层面上的生物学实现。例如，两个区域间的拮抗影响，既可以通过长距离抑制性投射来实现，也可以通过长距离兴奋性投射作用于局部抑制性回路来实现，甚至可能涉及更复杂的回路。然而，竞争性相互作用也可能源于完全无需涉及突触抑制概念的现象，包括传导延迟、脑血容量和血流对血氧水平依赖信号的相对贡献，或是不同区域中不同实现机制的组合。本研究模型对于竞争性相互作用在生物学上如何实现不作具体假设，仅反映一个区域的活动对另一个区域产生"净负性"影响这一结果。
至关重要的是，本研究并未预先指定哪些连接(如果有的话)应是竞争性而非合作性的。相反，其符号和权重完全由模型以数据驱动的方式确定。因此，本研究首先评估，在允许使用竞争性相互作用的情况下，模型是否会依赖它们来提升性能。此处的性能指的是再现实际功能连接空间组织的程度。**因此，模型产生的生成性连接代表了我们对结构如何产生功能的最佳推断。如果在生成性连接中观察到任何竞争性相互作用，则意味着它们有助于解释结构与功能之间的关系。**因此，零假设是竞争性相互作用的比例与零无显著差异。
本研究结果明确推翻了这一零假设。 当模型允许生成性连接为负值(即模型被允许包含竞争性相互作用)时，它始终会利用这一可能性。跨物种分析显示，生成性连接中大约25-40%的连接边为负值(人类：25±8%；猕猴：38±7%；小鼠：28±4%)。值得注意的是，每个个体的推断生成性连接中均存在负值连接。模型虽被赋予采用负值生成性连接的自由，但如果这会导致拟合优度下降，模型并非必须使用负值。倘若竞争性相互作用对于拟合零滞后和滞后功能连接并无实际贡献，那么包含和不包含竞争性相互作用的模型最终产生看起来完全相同的推断生成性连接网络是完全可能的。然而，实证结果并非如此。相反，为了最准确地拟合观测到的功能连接，模型始终倾向于采用负值的生成性连接。
这一模型反演过程表明，在当前建模框架下，我们对功能如何源于结构的最佳拟合解释应当纳入竞争性相互作用。关键要注意，模型的优化是通过单独更新每个(现有的)结构连接，以减少模拟功能连接中对应条目值与实测功能连接值之间的差异。然而，每个生成性连接也扮演着更全局性的角色，因为A对B的输入会依次传播到B的相邻区域。可以想象，更新A和B之间的生成性连接可能会对A与另一个连接到B的区域C之间的功能连接产生不利影响，因此，对单个结构连接的优化可能导致全局次优解。
为了排除这种可能性，本研究直接比较了两个模型的输出：一个允许合作性和竞争性相互作用，另一个仅允许合作性相互作用 ( 对应于传统的 Hopf 全脑模型 ) 。两个模型 ( 无论是否包含竞争性相互作用 ) 均经过优化以重现实测功能连接和滞后功能连接，并持续运行直至不再观察到进一步改善。需要注意的是，允许竞争性相互作用并非增加了一个额外的自由参数，而是扩展了模型现有参数的取值范围。
**在所有三个物种中，本研究发现竞争性相互作用带来的模型拟合度提升不仅仅是局部的，更是全局性的。**具体而言，本研究观察到模型再现实测功能连接的能力显著增强：无论是在群体水平(图2a,b)，还是在单个受试者水平(图2c；人类：仅合作模型均值(标准差)=0.51±0.041；合作-竞争模型=0.74±0.08；t99=−26.40；P<0.001；Hedge's g=−3.33；猕猴：仅合作模型均值(标准差)=0.61±0.032；合作-竞争模型=0.75±0.05；t18=−9.06；P<0.001；Hedge's g=−3.04；小鼠：仅合作模型均值(标准差)=0.70±0.044；合作-竞争模型=0.89±0.03；t9=−5.92；P<0.001；Hedge's g=−3.06)。
图2.生成性竞争性相互作用导致跨哺乳动物大脑的模型拟合优度提升。
这种全局拟合度的提升极为显著：对于小鼠和猕猴而言，由生成性连接中同时包含合作性与竞争性相互作用的模型所产生的群体水平功能连接，在视觉上与实测功能连接相当(图2b)。这在数值上得到了证实，实测与模拟的群体水平功能连接显示出高达0.87(猕猴)和0.95(小鼠)的相关性。相比之下，对于仅含正向生成性连接的模型，其真实与模拟功能连接之间存在明显的差异(图2a)。尽管在视觉上不那么突出，人类的结果同样引人注目，因为它们显示了最大幅度的提升：包含竞争性相互作用的模型将实测与模拟功能连接之间的群体水平相关性提高了一倍多，从0.42(仅含合作性相互作用的传统Hopf模型)提升至0.87(合作-竞争模型)。这种实测与预测功能连接之间的高相关性，在连接结构与功能的其他生成性、统计性和通信模型中也表现优异。
相应地，生成性连接中竞争性相互作用的存在(图2d)，转化为功能连接中负边(反相关)出现率的显著提高，使其更接近于跨物种实测功能连接中观察到的水平。需要明确的是，仅包含正向生成性连接的模型也能产生负的功能连接值，根据我们的经验可达30%，尽管尚不清楚是否存在理论上的上限。然而，在同样允许竞争性相互作用的模型中，负向功能连接的出现率则显著更高(且接近实际观测水平)。
值得注意的是，包含竞争性相互作用的模型在捕捉区域间互信息方面也表现更佳。与功能连接不同，互信息是严格非负的。因此，生成性连接中允许负权重能够提升模型拟合度，其原因并非仅仅是拟合目标本身包含负值。相反，是竞争性相互作用的引入改善了对区域间相互作用的量化。
竞争性相互作用在哺乳动物大脑中的组织具有一致性
生成性连接中的正向边和负向边是否仅仅在符号上存在差异，还是它们的组织结构也存在系统性差异？本研究发现，尽管三个物种重建解剖连接的方法各不相同，但它们表现出高度的一致性。 跨物种来看，竞争性(负)连接的强度较弱，且出现频率更低，但其位置在个体间具有一致性，即使在群体平均的生成性连接中也能观察到它们(图2d)。此外，竞争性连接的拓扑结构在所有三个物种中均表现出一致的特征： (1) 竞争性连接的平均长度长于合作性连接 ( 即它们连接的区域之间的距离，大于由正权重连接的区域之间的距离 )( 图 3c,d) ； (2) 负向生成性连接的模块化程度低于正向连接 ( 图 3b) ； (3) 竞争性连接的聚类系数更低 ( 图 3a)------换言之，一个节点的竞争性相互作用邻居之间，彼此也形成竞争性相互作用的可能性较小。负向连接相较于正向连接聚类系数更低这一发现，与Tanner等人近期采用多元回归框架为解剖连接赋予符号和权重的研究结果相呼应，该研究也报告称正向连接比负向连接更倾向于在节点周围形成密集的三角形和团簇。
图3.生成性连接中合作性与竞争性相互作用的网络属性。
总体而言，一幅由强正向连接构成的模块化网络，辅以长距离、弥散性负向连接的图景浮现出来。然而，生成性连接中负权重的强度较小不应被误解为重要性低。为证明这一点，本研究从拟合好的生成性连接出发，选择性地移除不断增加比例的负权重，以评估它们对模型拟合的作用。结果发现，负权重虽然强度较弱，但对于提升模型再现生物 fMRI 信号的能力至关重要，移除它们会迅速导致模型拟合度下降。
竞争性生成连接布局的跨物种一致性引发了这样一种可能性：它们可能与大规模皮层组织的生物学原理相吻合。具体而言，皮层区域是异质性的，可以在许多生物学特性上表现出相似或不同的模式。在这些特性中，本研究纳入了 (1) 基因表达 ( 来自人类微阵列、猕猴 Stereo-seq 和小鼠原位杂交 ) ； (2) 细胞结构 ( 所有三个物种均可获得的细胞类型组成数据 ) ； (3) 受体表达 ( 来自人类活体正电子发射断层扫描和猕猴体外受体放射自显影技术 ) ；以及 (4) 层状结构 ( 也称为 " 微结构轮廓协方差 ") ，该数据来自对人类大脑的离体组织学研究。此外，对于每个物种，本研究还考虑了 (5) 基于活体髓鞘结构的解剖学层级 (T1 加权 /T2 加权 MRI 比率 ) 以及 (6) 基于转录组学推导的小清蛋白 (PV) 与生长抑素 (SST) 分布梯度，该梯度描绘了从由输出调节型 PV 阳性中间神经元主导的感觉运动区域，到由输入调节型 SST 阳性中间神经元主导的联合区域的连续变化。
对于皮层生物学组织的每一种模态，我们都可以获得一个区域对之间的相似性(协方差)矩阵，用以表明其生物学注释是相似的(正协方差)还是相反的(负协方差)。随后，我们可以探究，生成性连接中的负条目与皮层协方差的每个维度中的负条目共同出现的频率，是否高于我们基于生成性连接边符号随机分配假设所预期的频率。也就是说，零假设为：生成性连接负值的位置与生物学注释之间不存在系统性关联。
通过计算生成性连接矩阵与每个生物学注释矩阵中负边共同出现的频率，并与边符号随机置换的零模型进行比较来实施检验。跨物种分析显示，竞争性连接优先出现在解剖学皮层层级相对两端以及PV-SST(即输出调节型到输入调节型)层级相对两端的区域之间(图4)。同样地，对于此处考虑的每种生物学注释模态，本研究系统地发现，负向生成性连接优先连接那些具有相反(反相关)细胞结构、转录组、层状结构和受体谱的区域(图4)。这种跨物种、跨模态的一致性提供了强有力的证据，表明本研究模型推断出的生成性连接中竞争性相互作用的位置既是系统性的，也具有生物学意义。
图4.竞争性相互作用连接具有相反生物学注释的区域。
竞争性相互作用使模型具有更优的泛化能力和更强的被试特异性
此外，本研究发现，包含竞争性相互作用的模型不仅能更好地反映其旨在建模的实测功能连接，还能更好地区分不同个体的功能连接模式(图5)。可以说，如果一个模型对每个个体的功能连接都表现出同样好的拟合度------例如，仅捕捉所有大脑共有的元素而忽略个体特异性元素------那么该模型可能非常优秀，但也可能非常不具特异性。这一担忧对于本研究的猕猴和小鼠模型可能尤为突出，因为它们基于物种特异性而非个体特异性的连接组(而人类模型则使用个体化的结构连接组进行拟合)。
图5.竞争性相互作用使模型具有更强的被试特异性。
为探究此问题，本研究借鉴"脑指纹识别"领域的文献，并为每个物种的数据集生成了一个可识别性矩阵，用于量化每个实测受试者与每个模拟受试者之间功能连接的相似性(相关性)。研究结果发现，随着竞争性相互作用的加入，模型拟合其数据来源个体的能力得以提升(自身-自身相似性)，同时其泛化至其他个体的能力也得到增强(自身-其他相似性)。自身 - 其他相关性的提高表明，合作 - 竞争模型能够更好地泛化到其他个体 ( 即其他生物大脑 ) 。 如果模型仅仅是对每个个体的特质进行过拟合，即仅通过学习噪声而非大脑组织规律来提升性能，那么就不应观察到这种现象。然而，关键在于，自身-自身相似性的提升幅度超过了自身-其他相似性的提升幅度，这意味着合作 - 竞争模型总体上具有更强的被试特异性。 本研究使用脑指纹识别研究中的"差异可识别性"指标对这一现象进行量化，该指标定义为功能连接的自身-自身相似性与自身-其他相似性的均值差异。换言之，该指标量化了因个体匹配错误而导致的模型拟合度损失。对于两种模型(有无竞争性相互作用)，本研究都发现差异可识别性始终为正(图5a)：模型在再现某个体的功能连接时，与该个体实测功能连接的匹配度总是高于与其他个体功能连接的匹配度。关键的是，本研究还发现，包含竞争性相互作用的模型在自身-自身与自身-其他功能连接拟合度之间表现出显著更大的差异(图5b；人类：仅合作模型均值(标准差)=0.16±0.06；合作-竞争模型=0.31±0.09；t99=−15.05；P<0.001；Hedge's g=−1.76；猕猴：仅合作模型均值(标准差)=0.19±0.063；合作-竞争模型=0.41±0.07；t18=−12.29；P<0.001；Hedge's g=−3.12；小鼠：仅合作模型均值(标准差)=0.31±0.045；合作-竞争模型=0.47±0.05；t9=−9.99；P<0.001；Hedge's g=−3.19)。换言之，当一个模型匹配到错误的个体时，其模拟功能连接与实测功能连接之间的相似度下降幅度更大。这一效应在物种间被一致地观察到。需要注意的是，对于人类数据，纯合作模型和合作-竞争模型均基于个体结构连接构建。因此，个体结构连接的使用不能成为两种模型性能差异的驱动因素。因此，观察到自身-其他相关性增加以及差异可识别性增加，使我们能够得出结论：包含竞争性相互作用的模型既具有显著更强的泛化能力，也具有显著更高的个体特异性。
生成性连接中竞争性相互作用的动力学结果
本研究发现，生成性连接中的竞争性相互作用塑造了功能连接的"空间"组织。然而，哺乳动物大脑也展现出丰富的动力学特性，产生显著的"时间"信号协调模式。那么，竞争性相互作用是否也塑造了大脑动力学？
值得注意的是，本研究发现，除了能实现与实测功能连接显著更好的空间相似性外，包含竞争性相互作用的模型还展现出更接近真实的动力学特性，而这并非模型优化的显式目标。 为证明这一点，本研究使用每个模型(有无竞争性相互作用)恢复出的生成性连接来模拟区域性脑活动(从逆向建模切换到正向建模)。大脑动力学中一个常被研究的方面是亚稳定性，在宏观尺度上，它通常被操作化为Kuramoto序参数(KOP)的时间标准差。由于KOP量化了瞬时同步性，其随时间的变化量则量化了大脑在同步与去同步周期之间交替的倾向，反映了整合与分离趋势的共存。结果显示，生成性连接中仅含正向相互作用的模型所表现出的亚稳定性值高得不切实际 ( 图 4a) 。相比之下，纳入竞争性相互作用则带来了更平衡的亚稳定性水平，更接近实测值 ( 图 6a) 。
图6.生成性连接中竞争性相互作用的动力学结果。
本研究结果还表明，生成性连接中包含竞争性相互作用的模型展现出更具层级的组织特性。 "内源驱动点燃(intrinsic-driven ignition)"指的是局部异常高活动事件在整个大脑中全局传播的能力，这被认为是允许大脑中整合与分化共存的必要条件。基于这一原理，通过比较各区域引发全局活动能力的变异性来获得局部-全局层级性的度量：当各脑区所引发的内在神经事件大小差异越大时，大脑的层级性越强。换句话说，局部-全局层级性被操作化为涵盖从局部到全局尺寸的内在起源事件的范围(图6b)：当事件大小几乎相等时(无论是都非常局部还是非常全局)，层级性较低；而当各区域间事件大小存在广泛差异时，则大脑中存在高水平的局部-全局层级性。本研究发现，与不含竞争性相互作用的模型相比，包含竞争性相互作用的模型在该测量指标上呈现一致性增高(图6b)。本研究使用另一种概念化大脑层级组织的方式，即与大脑活动的时间(不)可逆性相关的方式，也得出了类似的结果，这种不可逆性导致大脑区域间产生非对称相互作用。当相互作用对称时，每个区域的信息发送和接收是平衡的；而当相互作用不对称时，则存在方向性，使得区域在偏好向其他区域发送信号还是接收信号方面存在差异。因此，各区域间这种发送 - **接收不对称性的变异性越大，系统的组织层级性就越强。**本研究结果表明，生成性连接中竞争性相互作用的存在诱导了更明显的非对称性层级组织，使得区域间在偏好发送或接收信息方面的差异更大，更接近大脑动力学中观察到的真实情况。无论是否包含竞争性相互作用，两个模型都在其拟合函数中包含了滞后1阶的功能连接，从而在一定程度上纳入了方向性和不可逆性。尽管如此，与仅允许生成性连接取正值的模型相比，包含竞争性相互作用的模型能够更好地反映各区域间发送-接收不对称性的变异性。
最后，作为对大脑动力学的进一步评估，本研究考虑了大脑内在动力学中协同信息的普遍性。在像大脑这样的动力系统中，活动并非随机：即使在静息状态下(即没有任何明确任务时)，大脑自发活动的未来状态也取决于其过去状态。这意味着一个区域活动的过去轨迹包含其未来状态的信息，即所谓的 " 时间延迟 " 互信息。然而，大脑区域是相互连接并持续相互作用的，因此区域 X 的活动也可能影响区域 Y **的未来活动，反之亦然。**数学上，两个变量X和Y(此处指两个大脑区域)共同携带的总信息可以被详尽地分解为由两个变量冗余携带的信息(即可从每个变量中同等获得的信息)；仅由一个变量独特携带的信息；以及由两个变量协同携带的信息。协同信息仅在同时考虑两个变量时才可获得，而单独考虑任何一个变量时则无法获得，从而反映了系统中相互作用"大于部分之和"的程度。近期研究表明，协同性与高阶认知操作和人类大脑的进化扩张相关，并且当意识因药物或病理条件丧失时，协同性也会降低。本研究结果表明，尽管两个模型在协同性水平上都未达到实际大脑中观察到的程度，但包含竞争性相互作用的模型在其动力学中产生了显著更高的协同性值，在所考察的全部三个物种中，始终超过仅含正向相互作用的模型(图6c)。
竞争性相互作用提升了模拟大脑活动与人类大脑典型认知操作之间的匹配度
到目前为止，本研究发现允许生成性连接包含竞争性(负值)相互作用，可以显著提高对哺乳动物大脑空间和时间组织的保真度。最终，大脑区域间时空协调的目标是支持认知。为了支持不同的认知功能，大脑区域共同激活形成专门的功能回路。这种一致的共同激活模式即使在大脑的自发活动中也能观察到，表明它们是大脑功能组织的一个内在特征。那么，合作-竞争模型是否也展现出这种功能回路的自发涌现呢？
为了量化大脑活动的瞬时模式与典型认知操作相关的大脑模式之间的匹配程度，本研究采用了一种近期引入的 " 认知匹配 " 方法。该方法通过计算大脑活动与一组脑图谱之间的最优空间相关性，得出认知匹配得分(图7a)。这组图谱共123个，源自对NeuroSynsy和Cognitive Atlas数据库中数千项人类神经影像学研究的元分析汇总。对于每个个体(真实的或模拟的)，通过计算整个扫描时长内认知匹配得分的平均值，作为衡量整体认知匹配质量的指标。该得分越高，表示自发大脑活动与认知神经影像文献所定义的脑图谱之间的一致性越强。换言之，认知匹配量化了观察到的大脑模式在多大程度上类似于心智活动。事实上，我们最近的研究表明，当意识和认知因麻醉而受到抑制时，认知匹配质量会显著下降。
图7.竞争性相互作用提升了模拟大脑活动与人类大脑典型认知操作之间的匹配度。
因此，通过认知匹配，我们可以评估计算模型是否共同激活了那些已知在真实大脑中属于同一认知回路的区域(如元分析共激活所指示的)。本研究结果表明，包含竞争性相互作用的模型的认知匹配指数显著高于仅含合作性相互作用的模型(仅合作模型均值(标准差)=0.29±0.01；合作-竞争模型=0.35±0.05；t99=−14.12；P<0.001；Hedge's g=−1.68)，使其更接近在真实人脑观察到的认知匹配水平(图7b)。换句话说，包含竞争性相互作用的模型更能共同激活那些属于同一功能回路的区域，这些回路是以数据驱动的方式从数千项认知神经科学实验中定义的。(请注意，目前NeuroSynth仅适用于人类神经影像研究，因此这种模型质量的评估目前仅能针对人脑活动的情况进行。)
竞争性相互作用提高计算能力
尽管被称为 " 功能 " 连接，但功能连接本身并不一定反映任何正在进行的认知意义上的真实功能。本研究的认知匹配程序通过将特定的大脑活动模式与特定的认知操作相关联，改进了这一缺陷。另一种互补的策略是最近提出的基于连接组的神经形态计算方法。 在此框架下，连接组被用作执行特定任务(如记忆某些时间序列)的储备池计算人工神经网络中的网络连接图(注意，这是人工神经网络，而非神经形态硬件)。值得注意的是，该任务是由连接组在计算机上完成的，而非由扫描仪中的人或动物在体内完成。然后，计算机模拟的任务表现可以作为储备池网络容纳丰富动力学能力的读出指标，并且可以认为，这也是衡量其 " 计算能力 "( 执行有用计算的适宜性 ) 的指标。这里的 " 计算 " 含义不应与活体大脑在认知任务期间执行的那种计算相混淆。
具体来说，储备池计算架构由一个输入层、一个储备池 ( 非线性递归神经网络 ) **和一个线性读出模块组成。**在此，本研究遵循前人工作中建立的流程，使用储备池来执行一项记忆任务。在该任务中，线性读出模块经过训练，用以重现一个随机输入信号的时间延迟版本，以此衡量储备池编码过去刺激的能力。对于每个物种，储备池的大小(节点数)与该物种脑图谱分区中的区域数量一致；输入节点被定义为皮层的视觉区域，输出节点被定义为运动区域，以反映其生物学角色(图8a)。然而，本研究引入了与以往基于连接组的储备池计算工作的一个关键区别：以往这些工作使用结构连接组作为储备池网络节点间的连接图，而此处使用的是由本研究模型产生的生成性连接矩阵，它对应于输入结构连接的重新加权和带符号版本，该版本经过优化以最佳地反映每个个体脑区间的耦合。因此，我们现在可以开发出不仅具有物种特异性，而且具有个体特异性的储备池网络，即使在没有特定受试者结构连接组的情况下也是如此。
图8.具有竞争性生成性相互作用的、基于连接组的神经形态网络展现出更优的计算性能。
值得注意的是，本研究结果显示，从包含竞争性相互作用的模型中获得的生成性连接网络展现出更优的计算能力，其表现始终优于仅通过合作性相互作用获得的网络(图8b；人类：仅合作模型均值(标准差)=4.27±0.19；合作-竞争模型=4.35±0.33；t99=−2.62；P=0.010；Hedge's g=−0.30；猕猴：仅合作模型均值(标准差)=4.31±0.24；合作-竞争模型=4.63±0.49；t18=−2.62；P=0.017；Hedge's g=−0.81；小鼠：仅合作模型均值(标准差)=4.15±0.13；合作-竞争模型=4.45±0.16；t9=−7.72；P<0.001；Hedge's g=−1.94)。这一效应再次在物种间被一致地观察到。换言之，除了更好地匹配人脑的功能模式外，包含竞争性相互作用的模型还可用于执行实际任务，并具有更优的性能。
稳健性与敏感性
为确保研究结果的普适性，本研究在三个独立的数据集(涉及三个不同的哺乳动物物种和不同的连接组重建方法)中一致地重复了这些结果。在此基础上，本节将进一步总结为确保结果稳健性而实施的几项额外控制分析的结果。
除了采用区域间互信息作为替代拟合标准外，我们还展示了全局功能连接拟合的另一种度量------结构相似性指数(SSIM)，该指标常用于图像比较------在生成性连接中同时包含合作性与竞争性相互作用的模型中也得到显著改善。此外，经验数据集中反相关的存在并非由于全局信号回归(GSR)这一预处理步骤所致。事实上，由于已知该步骤可能在功能连接中人为引入高水平的反相关，我们选择不对任何数据集使用全局信号回归。因此，本研究经验数据中反相关的存在与全局信号回归无关。值得注意的是，即便在使用全局信号回归的条件下，本研究的主要结果依然得到了成功复现，且模拟数据与真实人类功能连接之间的拟合度在某些方面的表现更优。
本研究还发现，使用另一种更精细的皮层图谱分区以及添加来自墨尔本图谱的皮层下结构，人类结果仍可复现。由于扩散示踪成像已知在解析同伦脑区半球间的连接方面存在困难，我们在明确添加同伦连接后也复现了人类结果，这确实带来了小幅改进，进一步证明了结构连接组作为生物学先验的价值。类似地，尽管本研究对猕猴和小鼠的连接组进行了对称化处理以便于与人类数据比较，但验证分析表明即使保留结构连接组的不对称性，猕猴和小鼠的结果仍然可以复现。
此外，本研究考察了结果是否可能由最终获得的仅合作模型与合作-竞争模型之间的整体连接性差异所驱动。为此，本研究采用了一种不同的方式来比较这些模型：不是以传统方式拟合仅合作模型，而是从合作-竞争模型获得生成性连接，然后取其绝对值，使得所有竞争性相互作用转变为合作性。这样一来，对于仅合作和合作-竞争模型，每对脑区间的区域间耦合强度是相同的，而这在分别拟合模型时是无法保证的。在此条件下，我们在三个物种的数据中一致发现：将竞争性相互作用转变为合作性后，生成的功能连接结构显著退化，模型性能急剧下降，同时动力学生物真实性也随之丧失。值得注意的是，这种人为构建的"仅合作"模型在理论上本可能由优化过程产生，但事实上并未出现，原因在于其无法实现对经验数据的最优拟合。该分析进一步证实，决定模型表现的关键并非连接的数量或权重，而是相互作用的竞争性本质。
优化过程的作用
在此，本研究采用了与最新Hopf模型文献中相同的启发式伪梯度下降优化。因此，同既往研究一样，本研究模型利用结构连接对推断出的生成性连接矩阵的稀疏性施加了解剖学约束，因为模型不允许更新原始结构连接中不存在的任何连接。这意味着待调整参数的数量与结构连接组中非零条目的数量一致。尽管与先前提出的仅合作模型相比，我们没有增加模型参数的数量，但我们确实通过允许生成性连接取负值，扩展了它们可能取值的范围。因此，我们提供了几项控制分析，以证明单纯扩大范围不足以解释合作-竞争模型性能的提升。
首先，在训练仅合作模型时，将连接允许的最大值加倍(从0.1增加到0.2)，而合作-竞争模型的最大值保持不变(0.1)。尽管可用值的范围更广，但仅合作模型并未达到合作-竞争模型所观察到的性能水平。其次，本研究将合作-竞争模型与可调参数数量翻倍(即可调整的结构连接：结构连接密度决定了模型参数的数量，因为模型只允许调整起始结构连接中非零的连接)的仅合作模型进行对比。
**一个相关的问题是，高维优化模型可能存在过拟合风险，即模型可能拟合了训练数据中的特定噪声，而非捕捉其背后的真实数据生成过程，从而导致泛化能力下降。**为解决这一问题，本研究在模型中实施了L1正则化------一种通过对大模型权重施加惩罚来减轻过拟合风险的方法。本研究将经过L1惩罚的合作-竞争模型与原始的仅合作模型进行比较，结果显示，经过惩罚的合作-竞争模型在多个拟合标准上仍然更优。这一分析补充了先前通过使用更稀疏的结构连接来先验地减少模型参数数量的方法，表明合作-竞争模型相对于仅合作模型的性能优势不太可能归因于过拟合。
本研究还采取了进一步的措施来减轻过拟合风险。首先，对模型进行分半评估。将经验性时间序列分成相等的两半；然后在前半部分数据上优化模型；最后，量化基于前半部分数据模拟的模型功能连接与从后半部分数据获得的经验性功能连接之间的一致性。如果模型过度拟合了数据中的噪声，那么它对于任何之前未曾见过的数据都应产生较差的拟合。相反，本研究展示了在前半部分经验性功能磁共振成像数据上训练的模型，所产生的功能连接与未见过的后半部分功能磁共振成像数据中的经验性功能连接高度相关，并显示出显著的个体特异性。
本研究发现，分半信度不仅适用于模拟的功能连接，也适用于模型推断出的生成性连接矩阵。在每个物种的数据集中，使用同一功能磁共振成像扫描的前半段和后半段作为输入获得的生成性连接矩阵高度相似(猕猴平均相关性>0.75，人类和小鼠>0.80)。这表明，无论使用扫描时段的前半还是后半，模型始终以高精度收敛于高度一致的连接架构。对于能够正确捕捉数据生成过程的模型而言，这一结果是预期之中的------因为真实数据的两个半段本质上源于相同的生物学过程。值得注意的是，这一高度一致性并非源自对相同输入数据的重复运行，而是基于同一扫描的不同时段独立推断得出的。
反过来，如果模型反映的是生物学数据生成过程，那么当尝试拟合非生物学数据时，其性能应该会受到影响。反之，如果模型是过拟合的，那么它在生物学和非生物学数据上的性能应无显著差异。为了验证这一点，本研究使用了一个循环移位替代模型，即将时间序列随机平移一定数量的时间点，这一操作保留了单变量时间序列的属性(即信号本身不变)，但互相关被降至偶然水平。本研究证明了模型在再现真实生物学数据方面显著优于循环移位的零假设数据。
推断生成性连接的验证与稳定性
**另一个相关的问题是简并性：对于高维优化问题，不同的参数组合可能提供等效的性能。**换句话说，模型最终收敛到的解可能仅仅是众多局部最小值之一，而非真正生成观测时间序列的底层连接结构。为了解决这个问题，本研究设计了一项验证实验，检验模型是否能够准确恢复已知的真实生成性连接。虽然对于经验性数据，真实的生成性连接是未知的，但可以使用每个受试者的生成性连接来生成模拟的血氧水平依赖(BOLD)时间序列。对于这些时间序列，我们因此掌握了其底层生成性连接的真实情况。然后，将模拟的时间序列作为输入，重新馈入模型，并提出一个关键问题：模型能否从这些数据中恢复出真实连接？
我们发现答案是肯定的。对于大多数个体，真实生成性连接与恢复出的生成性连接之间的受试者层面相关性约为0.85或更高。这显著高于恢复出的生成性连接与用于初始化的结构连接之间的相关性，表明基于模型的推断提供了有价值的信息。本研究还观察到真实生成性连接中负连接的出现率与恢复出的生成性连接之间的相关性约为0.95。这些结果让我们有信心认为模型持续收敛于接近真实情况的生成性连接。换言之，即使模型确定的最终解是一个局部最小值，我们也证明了这样的局部最小值接近于真实情况。
本研究进一步证实，如果真实的生成性连接不包含负向的生成性连接，那么即使功能连接中存在负值条目，合作-竞争模型也很可能产生一个仅含正值的生成性连接矩阵。为了证明这一点，本研究从代表真实情况的仅合作生成性耦合矩阵开始。接着，用它来模拟时间序列，其功能连接包含约30%的负值。最后，使用合作-竞争模型来拟合数据------即使用模拟时间序列而非经验性血氧水平依赖信号来恢复生成性连接。结果发现，恢复出的生成性连接确实在没有负值的情况下实现，并且与生成输入数据的真实耦合矩阵高度一致。因此，本研究证明了模型能够准确地追踪生成性连接中负权重的存在与否。
综上所述，这些分析表明模型收敛于稳定且可重复的配置。此外，在已知真实情况时，本研究发现，这种稳定的配置始终且高精度地定位在生成其输入时间序列的真实发生性连接附近。一方面，这表明当竞争性连接确实存在时，模型将能够检测到它们；另一方面，这也证明当我们的模型识别出负连接时，它们很可能指示了生成性连接中真实的竞争性相互作用。
解剖连接作为生物学先验的作用
本研究的模型拟合利用结构连接组作为连接稀疏性和位置的解剖学约束来源：只有存在于结构连接中的连接才能被模型调整。对于确实存在的连接，结构连接也作为最终权重的生物学先验，因为模型是从原始结构连接权重初始化的。事实上，本研究发现这种生物学信息在最终模型中得到保留：最终生成性连接矩阵与其所基于的原始结构连接之间存在高度且显著的相关性，无论是在群体层面还是单个受试者层面(人类平均ρ=0.57，猕猴平均ρ=0.81，小鼠平均ρ=0.79)。这一结果有力地证明了结构连接成功发挥了其作为模型先验的作用：更强的结构连接边倾向于转化为更强的生成性连接边。
接下来，本研究部署了几种零模型，以更直接地证明经验性结构连接的权重和位置都有助于模型对生物学数据的拟合。 每个零模型都遵循与主要合作-竞争模型相同的优化程序，从而将竞争性相互作用带来的性能提升与连接组权重异质性和网络拓扑的作用分离开来。具体来说，本研究发现，在不同标准和物种之间，模型拟合度普遍下降： (1) 如果模型使用二值化连接组初始化，从而消除了关于权重异质性的生物学信息，或者 (2) **如果模型从一个网络中初始化，该网络中将现有连接替换为随机放置的、权重相等的非现有连接，无论度序列是否也保持不变，这都证明了网络拓扑结构的重要性。**值得注意的是，这些分析还揭示，负生成性权重在亚稳定性拟合方面带来的益处很大程度上与其具体位置无关，而仅与节点度(连接数)有关：一旦考虑节点度，真实拓扑和随机拓扑下观察到的拟合度水平相当。相比之下，功能连接/互信息和NeuroSynth拟合标准似乎对用于初始化的解剖网络的拓扑结构更为敏感，以至于从随机化的结构连接开始，会降低相对于基于真实连接组的模型的性能。
将模型派生的生成性连接用作储备池计算网络的连接图时，也观察到了类似的结果。即，基于合作-竞争模型生成性连接的储备池，其表现普遍优于基于以下来源生成性连接的储备池：(1)连接数量翻倍的仅合作模型(猕猴例外，连接组的密度较大)；(2)从保留拓扑但消除权重差异的零结构连接组初始化的合作-竞争模型；(3)从保留权重分布但拓扑随机化的零结构连接组初始化的合作-竞争模型；以及(4)从保留权重分布和度序列的零结构连接组初始化的合作-竞争模型。换言之，从真实生物学连接初始化的合作-竞争生成矩阵为高性能储备池网络提供了最佳基础。
综上所述，本研究模型(1)能够再现数据中未经优化的动力学特性，表明其捕捉到了经验数据的内在规律；(2)无法匹配生物学上不合理的零假设数据；但(3)成功泛化到来自同一个体的未见过的真实数据。模型推断出的连接高度稳定且具有个体特异性，并能紧密匹配已知的真实生成性连接。当输入时间序列或输入连接组被生物学上不合理的替代数据替换时，模型性能普遍下降。上述特征共同构成了模型有效性的有力证据，而非过度拟合训练数据中特质性噪声的标志。
结论
本研究探讨了哺乳动物连接组中竞争性相互作用的动力学特性及其计算意义。通过采用生成性计算模型来整合跨人类、猕猴和小鼠大脑的多模态结构与功能数据。跨物种分析表明，对脑网络结构如何产生功能的最佳生成性解释，在于将模块化的合作性相互作用与连接具有相反生物学注释区域之间的弥散性、长距离竞争性相互作用相结合。相较于仅包含合作性相互作用的模型，包含竞争性相互作用的生成性模型更具个体特异性，并能以极高的保真度复现经验性脑数据的时空动力学特征，甚至包括那些未被明确优化而是自发涌现的属性。总的来说，本研究在哺乳动物大脑的网络架构与其动力学属性之间建立了生成性的桥梁，深化了人们对结构 - 功能关系的理解。 同时，这项工作代表了计算脑模型方面的重大进展------这是一个备受关注的研究领域。从临床转化角度来看，这类生成性模型尤其具有潜力，可作为开发虚拟筛选工具的基础，用于评估潜在的治疗干预手段。本研究建模框架的成功并不局限于人类大脑，而是拓展到了小鼠和猕猴，突显了人类与神经科学中两个基本模式生物之间的相似性。由于侵入性治疗干预通常在动物模型中进行预评估，而后才进入人体试验，本研究对哺乳动物大脑的建模工作进一步增强了其转化医学的潜力。
参考文献：Luppi, A.I., Sanz Perl, Y., Vohryzek, J. et al. Competitive interactions shape mammalian brain network dynamics and computation. Nat Neurosci (2026). https://doi.org/10.1038/s41593-026-02205-3