随着研究水平的发展，单一组学很难解析物种的生命变化机制。对于单细胞转录组，常规的分析已经无法满足研究的需求，而单细胞整合空间转录组已经成为CNS的研究热点。利用单细胞转录组得到的单细胞图谱和空间转录组得到的空间图谱进行整合，获得空间单细胞图谱，深入挖掘细胞基因特征、定位和关联、发育轨迹、细胞通讯和基因调控！在肿瘤微环境解析、发育与神经生物学研究、免疫治疗机制探索、植物器官发育和逆境响应机制解析等有着广泛应用。
今天，小编就带大家一起学习几篇通过单细胞联合空间转录组发顶刊的文章，学习高分文章研究思路！
经典案例一：人类复杂性状相关细胞的空间解析图谱
**英文标题：**Spatially resolved mapping of cells associated with human complex traits
**发表期刊：**Nature
**影响因子：**50,5
**发表时间：**2025.3
**技术策略：**Stereo-Seq，scRNA-seq
**物种样本：**小鼠胚胎、人胚胎组织、小鼠脑、猕猴皮层
**DOI：**10.1038/s41586-025-08757-x
主要研究结果：
解析疾病相关细胞的空间分布对阐明疾病病理机制至关重要。本研究开发了一种基于遗传信息的复杂性状相关细胞空间定位方法（gsMap），该方法通过整合空间转录组数据与全基因组关联研究（GWAS）遗传信号 ，在空间分辨水平上将细胞类型映射至人类复杂性状（含疾病表型）。然后将gsMap应用于脑ST数据，作者生成了涵盖30种人类脑相关复杂性状的广泛性状--脑细胞关联图谱。通过该图谱发现 PFC 14r区域内侧附近的 Glu 神经元与抑郁症密切相关，并且在此区域高度表达的基因在神经可塑性相关通路和精神药物靶标中富集，结果揭示了 Glu 神经元与 PFC 叶特征之间的空间模式关联。
图 将人类复杂性状映射到小鼠胚胎 1
经典案例二：人类新皮层发育过程中的分子和细胞动态
**英文标题：**Molecular and cellular dynamics of the developing human neocortex
**发表期刊：**Nature
**发表时间：**2025.1.
**技术策略：**Stereo-Seq，snRNA-seq，snATAC-seq，bulk RNA-seq
**影响因子：**50.500
**物种样本：**人脑组织、脑新皮层、小鼠胚胎组织
**DOI：**10.1038/s41586-024-08351-7
主要研究结果：
该研究利用Stereo-Seq+snRNA-seq+snATAC-seq 等多种技术，对来自从妊娠早期到青春期5个关键发育时期的38个人类新皮层样本进行snATAC-seq和snRNA-seq数据分析 ，包括前额叶皮层和初级视觉皮层。同时，**作者对样本进行了空间转录组学分析，以说明上一步获得的关键细胞的空间位置和细胞间通信。此外，结合单细胞分析、祖细胞纯化和谱系追踪实验，作者发现了一种三电位中间祖细胞亚型------三电位中间祖细胞(Tri-IPCs)------它负责GABA能神经元、少突胶质细胞前体细胞和星形胶质细胞的局部生成。**该研究揭示了发育中的人类新皮层的分子和细胞动力学。
图 确定细胞身份的基因互作网络分析 2
经典案例三：空间转录组学揭示色氨酸代谢限制肿瘤内三级淋巴结构的成熟
**英文标题：**Spatial transcriptomics reveals tryptophan metabolism restricting maturation of intratumoral tertiary lymphoid structures
**发表期刊：**Cancer Cell
**发表时间：**2025.3.
**技术策略：**Stereo-Seq，snRNA-seq，snATAC-seq
**影响因子：**48.4
**物种样本：**人肝癌组织
**DOI：**10.1016/j.ccell.2025.03.011
主要研究结果：
免疫疗法是目前肿瘤治疗的重要手段，但仍有部分患者对免疫治疗不敏感；三级淋巴结构（TLSs）是在许多癌症中发现的异位淋巴聚集体，与免疫治疗效果密切相关，但目前仍不知道TLS形成的驱动因素。因此，研究人员对肝癌组织中TLS进行了空间转录组检测，发现并区分了TLS的不同类型，结合配对的scRNA-seq和snATAC-seq分析，揭示了肝癌（HCC）通过表观遗传改变上调色氨酸代谢，促进deviating TLSs形成从而抑制TLS成熟，抑制色氨酸代谢或减少食物摄入能协同改善免疫治疗效果。
图 恶性细胞促进了偏离TLS的B细胞中色氨酸代谢的上调 3
经典案例四：阿尔茨海默症海马体单细胞分辨率时空图谱的绘制
**英文标题：**Molecular pathways and diagnosis in spatially resolved Alzheimer's hippocampal atlas
**发表期刊：**Neuron
**发表时间：**2025.3.
**技术策略：**Stereo-Seq，snRNA-seq
**影响因子：**14.7
**物种样本：**人海马体
**DOI：**10.1016/j.neuron.2025.03.002
主要研究结果：
该研究通过整合空间转录组技术（Stereo-seq）与单核RNA测序（snRNA-seq） ，系统解析阿尔茨海默症（AD）患者与健康人群的海马体组织基因表达及细胞组成变化。基于空间单细胞精度的转录组图谱，发现AD患者海马伞区突触修剪相关基因表达上调，小胶质细胞-星形胶质细胞通讯功能紊乱可能导致突触结构紊乱，海马角（CA）区域能量代谢活动整体增强，但各亚区增幅存在异质性；AD患者CA1神经元数量显著减少，而CA4神经元群体基本未受影响，可能与CA4神经元基因改变赋予其对AD病理的抵抗性相关；该研究揭示了AD相关病理改变的空间特异性规律。
图 海马分区及亚区的转录差异 4
经典案例五：单细胞分辨率小鼠全脑空间转录组图谱的构建
**英文标题：**Single-cell spatial transcriptomic atlas of the whole mouse brain
**发表期刊：**Neuron
**发表时间：**2025.3
**技术策略：**Stereo-Seq，snRNA-seq
**影响因子：**14.7
**物种样本：**大鼠大脑
**DOI：**10.1016/j.neuron.2025.02.015
主要研究结果：
哺乳动物全脑基因与细胞类型空间分布的综合图谱是解析脑功能的基础。本研究通过整合单核RNA测序（snRNA-seq）与空间转录组技术（Stereo-seq） ，首次构建了全基因组覆盖的小鼠全脑单细胞空间转录组图谱，基于图谱发现，**存在显著偏好性定位于皮质亚区的细胞类群，其与脑相关疾病存在潜在关联；鉴定出155个在脑干内具有区域特异性表达模式的基因。还发现了411个转录因子调控网络在神经发育过程中呈现时空动态变化特征。**该研究结果为深入解析脑结构与功能提供了分子层面高精度参考框架。
图 在小鼠大脑中构建高分辨率的细胞类型图谱 5
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参考文献
1 Song L, et al. Spatially resolved mapping of cells associated with human complex traits. Nature. 2025 May;641(8064):932-941.
2 Wang L, et al. Molecular and cellular dynamics of the developing human neocortex. Nature. 2025 Jan 8.
3 Tang Z, et al. Spatial transcriptomics reveals tryptophan metabolism restricting maturation of intratumoral tertiary lymphoid structures. Cancer Cell. 2025 Jun 9;43(6):1025-1044.e14.
4 Wang P, et al. Molecular pathways and diagnosis in spatially resolved Alzheimer's hippocampal atlas. Neuron. 2025 Mar 26:S0896-6273(25)00174-6.
5 Han L, et al. Single-cell spatial transcriptomic atlas of the whole mouse brain. Neuron. 2025 Mar 20:S0896-6273(25)00133-3.