课题组简介
**沈宁课题组，现有沈宁PI、在站博士后4名和在读博士研究生5名，**课题组主要从事组学药理学、生物信息学研究。团队围绕"生物计算驱动的组学与精准医学转化研究"开展多维度研究，聚焦疑难未诊断疾病，运用生物信息学数据整合分析与人工智能算法，并结合实验筛选平台进行药物研发与精准治疗。主要研究方向如下：1、通过整合大规模基因组转录组等多组学数据进行计算生物分析与算法开发，针对癌症及其他疾病进行药物靶点预测、筛选，以及进行精准医疗相关的生物标志物分析与预测。2、针对遗传性疾病开展AI辅助的药物设计，结合患者来源iPSC细胞分化类器官实验平台进行药物研发。3、开发基于计算生物学的疾病诊断方法以及对未诊断遗传病患者进行基因诊断分析。
2026年6月25日，浙江大学良渚实验室沈宁课题组 在《Nature Genetics》 （IF= 25.5 ）发表综述论文为**"Advances and challenges of splicing prediction with AI"**的研究论文
该综述系统梳理了AI驱动的 RNA 剪接预测算法从统计模型、简单机器学习到深度学习、基因组大模型的发展脉络，重点讨论了模型设计、剪接事件定量、突变效应预测等技术细节，并总结了剪接预测算法的临床转化应用及未来的挑战。
直播活动
为方便大家便捷观看本次活动，我们将在视频号 、B站 双平台同步直播。本次活动主讲人为沈宁团队的刘畅 博士后，主持人由Biomamba担任。
**直播时间：**2026年7月14日 星期二 18:00（北京时间，今日下午六点）
直播预约：预约起来，第一时间锁定直播
tips： 遇到问题可以联系客服**Biomamba_zhushou**，还可以添加学习群哦~
文章摘要
背景：真核生物中超过95%的多外显子基因经历可变剪接（Alternative Splicing, AS），是转录后调控的核心环节，也是产生蛋白质组多样性的主要机制。剪接异常与数千种孟德尔遗传病及癌症密切相关。如何从基因组序列、多组学数据中准确预测剪接位点、剪接模式及突变对剪接的影响，是基因组学与精准医学的共同挑战。
发展现状： 传统剪接预测始于基于序列保守信号的统计规则（位置权重矩阵PWM、最大熵模型MaxEntScan等），仅能捕捉剪接位点附近短窗口内的GC偏好与GT-AG信号，无法建模远端增强子/沉默子、分支点及组织特异性调控因子（如RBP结合位点）的影响。随着深度学习、Transformer架构及基因组预训练大模型（gLMs）的发展，AI驱动的剪接预测已从"能否识别剪接位点"推进到"能否理解不同序列背景、组织背景和突变背景下的剪接调控逻辑"。即剪接调控是基因表达和变异功能注释的核心环节，AI方法从早期统计模型到现代深度学习框架，剪接预测精度显著提升但仍面临挑战。
现状评价及前景预测：
①剪接预测的临床转化价值。计算剪接预测已经成为临床基因组学和疾病研究中的重要辅助工具。大量疾病相关变异可能通过扰动剪接发挥作用，尤其是深内含子变异、非编码变异和隐匿剪接位点相关变异，往往难以仅凭常规注释直接解释。SpliceAI、MaxEntScan、SpTransformer、CADD-Splice、MAGPIE 等工具正在被用于变异优先级排序、致病性证据补充和组织特异性剪接异常识别需要注意的是，剪接预测结果本身并不等同于临床诊断结论。文章强调，模型分数应作为支持性计算证据，与 RNA 实验、功能验证、遗传共分离、临床表型和既有数据库证据等多维度信息结合，共同解释突变影响。也正因如此，未来剪接预测模型的重要方向并不仅是提高分数准确性，还包括提升可解释性、可验证性和与临床证据框架的兼容性。
②从剪接改变到治疗。除了变异注释，剪接预测还正在进入治疗设计环节。剪接异常可通过反义寡核苷酸、siRNA、小分子和 CRISPR 等方式进行干预，其中 ASO 是目前最成熟的方向之一。AI 模型可辅助识别异常剪接事件、筛选候选靶点、预测寡核苷酸序列效果，并为剪接纠正策略提供更高通量的设计依据。在肿瘤研究中，异常剪接还可能产生肿瘤特异性新抗原，拓展免疫治疗候选靶点范围。将剪接预测与 RNA-seq、免疫肽组学和变异注释结合，有望发现传统 SNV 和 INDEL 流程之外的肿瘤特异性表位，为个体化癌症疫苗和免疫治疗提供新的候选来源。
**③大模型并不自动等于更好的剪接预测。**随着基因组基础模型兴起，模型参数规模和输入序列长度快速增长。Nucleotide Transformer、Borzoi、AlphaGenome 等模型显示了长序列、多任务和预训练框架的潜力，但文章也指出，模型越大并不必然意味着在所有剪接任务上表现更好。剪接预测的成功取决于生物学任务定义、训练标签质量、组织背景覆盖度、模型结构和计算成本之间的平衡。对于某些明确任务，小型、任务特异性模型可能仍然更高效、更易解释，也更适合实际部署。未来领域需要的不只是更大的模型，还需要能将 DNA/RNA 序列、染色质状态、RNA 结合蛋白占位、RNA 结构、表观转录组修饰和蛋白质组信息整合起来的多模态框架，从而同时捕捉顺式元件和反式调控背景。值得一提的是，围绕"基因组大模型是否一定优于任务特异性模型"这一问题，沈宁课题组近期也在 Nature Communications 发表了题为"Benchmarking pre-trained genomic language models for RNA sequence-related predictive applications"的相关研究。该研究系统评估了 11 个预训练基因组大模型在多类 RNA 序列相关任务中的表现，在可变剪接位点预测的评估中，文章主要对比了预训练大模型与SpliceAI、SpliceTransformer等小型模型的表现差异。结果表明，预训练大模型在训练数据有限或类别高度不平衡的场景中具有明显潜力，但模型规模并不自动转化为更优性能；预训练数据、输入上下文长度、tokenization 策略、微调方式以及具体生物学任务本身，都会共同决定模型表现。这一结论也与本文综述中对剪接预测模型复杂度的讨论相互呼应：未来 RNA AI 模型的发展，不只是继续扩大参数规模，而是要在数据、算法与生物学问题之间建立更合适的匹配关系。
结论：总体而言，可变剪接预测已经从早期统计规则和短序列打分，发展到深度学习、Transformer 和基因组基础模型驱动的长序列建模阶段。过去，算法主要回答"哪里可能是剪接位点"；现在，模型正在进一步尝试回答"突变如何改变剪接、这种改变在哪些组织中发生、是否可能导致疾病，以及能否被治疗干预"。在可变剪接问题上，AI未来能做的，很可能比现在已经做到的更多。对于有兴趣设计和开发RNA相关算法的研究者来说，这篇综述在计算模型设计角度有独特的价值。它表明，未来的关键不只是一味构建更大的模型，而是能否把训练数据、模型结构、剪接定量、异构体重建、组织特异性和临床证据整合为同一套可预测、可解释、可验证的框架，并最终服务于精准诊断和剪接靶向治疗。