摘要
人类基因组计划搭建了人类基因组的基础参考序列，但在后基因组时代，对非编码调控变异的系统性解读依旧是核心难题。计算基因组学长期存在２大根本性权衡：兼顾长距离基因组互作与单核苷酸分辨率；整合多种功能模态，同时避免模型过度特化。AlphaGenome近期在该领域取得进展，可在统一框架下实现碱基分辨率下多条基因组功能轨迹的预测。但该模型属于静态、顺式（cis）聚焦模型，并未显式建模反式（trans）调控动力学、因果关系以及生物物理约束。本文探讨该模型现存局限，并勾勒反式感知虚拟细胞框架：该框架整合顺式调控序列信息、反式作用网络与多模态细胞状态，用于模拟遗传扰动与环境扰动带来的细胞应答。
#虚拟细胞 #计算基因组学 #顺式调控 #反式调控 #因果推断 #非编码变异 #基因组基础模型 #AlphaGenome
AlphaGenome的现有进展与局限性
图1 将AlphaGenome拓展为反式感知虚拟细胞
中心圆圈概括AlphaGenome作为统一「序列到功能」模型的现有优势：混合架构、统一多模态训练、预训练‑蒸馏2阶段策略，实现碱基分辨率基因组轨迹预测与变异效应解读。
外围4大模块代表超越该静态顺式调控框架的未来发展方向：
① 反式感知调控网络，整合动态调控因子与环境信号；
② 调控因果置信度，实现不确定性量化与因果评估；
③ 生物物理先验融合，纳入保守的物理原理；
④ 复杂疾病因果映射，建立调控扰动与表型结局之间的关联。
以上组件共同构成从基于序列预测走向动态反式感知虚拟细胞仿真的技术路线。
由BioRender绘制
详细总结
思维导图
mindmap脑图
AlphaGenome核心能力
3大关键局限
4大核心模块
训练与验证需要的数据集
3条阶段式技术发展路线
预期应用场景
参考
Sci Bull (Beijing). 2026 Sep 6:S2095-9273(26)01033-9. doi: 10.1016/j.scib.2026.09.010.
Beyond the linear sequence: towards a trans-aware virtual cell in computational genomics
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