【Lancet Neurology 】多发性硬化认知障碍的 SDMT 筛查、灰质萎缩标志与认知康复循证路径
一句话：Lancet Neurology 这篇综述把多发性硬化（MS）的认知障碍拉回临床路径：34%--65% 的患者受累，处理速度与情景记忆最易受损；符号数字模式测验（SDMT）可在 90 秒内完成筛查并监测复发，灰质萎缩是最可靠的影像相关指标，认知训练已有中等证据，药物与运动干预则证据不足。
导语
多发性硬化的运动症状容易被看见，认知下降却常被患者和医生一起忽略。它影响工作、驾驶、服药与社交，是失业和残疾的独立推手。Benedict 等把认知评估、MRI 机制与治疗证据串成一条可操作的临床路径，回答三个问题：用什么测、看什么影像、何时干预。
背景
MS 是中枢神经系统的炎性脱髓鞘病，神经退行在进展型中最突出。认知障碍可以在其他神经体征缺如时单独出现，并预示未来残疾。按神经心理学惯例，校正年龄与教育后低于常模 1.5 个标准差即判为受损；两项大型研究分别以 31 项测验中 4 项受损、11 项中 2 项受损定义。患病率在 34%--65% 之间，随研究场景与病程而异。291 例代表性样本中，处理速度（CPS）受损 27%--51%，视觉记忆 54%--56%，言语记忆 29%--34%，执行功能 15%--28%，视空间 22%；基础语言与注意广度约 10%。临床孤立综合征或放射学孤立综合征约 20%--25%，复发缓解型 30%--45%，继发进展型 50%--75%。良性 MS（病程≥15 年、EDSS<3.0）同样可有认知障碍，且更易在随访中失去良性状态。
概念解释
认知障碍的核心是处理速度 与情景记忆 。处理速度指完成心理操作的快慢，决定同时处理信息、保持注意与快速检索的效率；情景记忆则依赖新信息的学习与延迟保持。MS 患者与阿尔茨海默病的记忆模式不同：前者主要卡在初始学习，罕见快速遗忘。认知储备（教育、职业与智力活动积累）能缓冲同样脑损伤带来的功能损失，这也解释了病灶负荷相近而表现悬殊的现象。影像上，MS 的认知相关损害不止于白质病灶：正常表现白质的弥漫损伤、皮质病灶、深部灰质与海马萎缩、脑网络连接改变都参与其中。
研究设计
本文为叙述性综述。检索 PubMed、MEDLINE、PsycInfo 与 Embase，时间 2014 年 1 月 1 日至 2020 年 5 月 1 日，检索式以 "multiple sclerosis" 与认知、神经心理测验、MRI、康复等词组组合，无语言限制，并补充引文追溯与作者自身研究。
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 设计 | 叙述性综述（Lancet Neurology 2020） |
| 检索范围 | 2014-01-01 至 2020-05-01，四个数据库，无语言限制 |
| 证据类型 | 横断面与纵向队列、随机对照试验、meta 分析、共识声明 |
| 主要局限 | 非系统评价，未做定量合并；部分干预研究样本小、随访短 |
核心发现
1. MRI：白质病灶解释不了全部，灰质萎缩最可靠。 早期研究已发现 T2 白质病灶范围与认知受损程度不匹配。磁化转移、弥散张量成像与 T1 弛豫测量显示，常规序列看似正常的脑组织也已广泛受累；双反转恢复序列可显示皮质病灶，与认知下降强相关。体积学上，灰质体积与认知表现相关，涉及深部灰质、内侧颞叶与新皮质；丘脑萎缩与弥散率改变各自独立相关，海马体积与功能异常，且海马是脱髓鞘好发部位。静息态功能 MRI 显示网络连接改变，早期连接增强可能代表代偿，储备耗尽后连接下降、认知障碍显现。作者认为灰质萎缩是最可靠的标志，基线结构损伤越重，未来认知下降风险越高。
2. 评估：SDMT 成为金标准。 SDMT 在页面顶部给出符号与数字的配对表，受试者在 90 秒内尽快口头报出随机符号对应的数字。Rao 放弃书写版，是为避免上肢无力与共济失调干扰；口头版此后成为 MS 认知评估的金标准。Benedict 等建立等值替代版本，减少练习效应。该测验敏感但不特异，表现也依赖工作记忆、配对联想学习与视觉扫描。区分 MS 与健康人的效应量（Cohen's d）为 SDMT 1.1、简明视空间记忆测验（BVMTR）1.0、加州言语学习测验（CVLT）0.9。两项共识提出简短组合：BICAMS 用 SDMT、BVMTR 加 RAVLT 或 CVLT；MSOAC 则以 SDMT 作为唯一认知指标，替代 PASAT，服务于临床试验。确诊后应尽早基线评估，此后每年或按临床需要复查。
3. 认知复发：常规查体漏掉的急性活动。 复发指无发热或感染时新发或加重的神经症状持续超过 24 小时，常用大剂量激素治疗。Morrow 在 STRATA 研究中每月用 SDMT 监测，发现复发时短暂下降、随后部分恢复；Benedict 等排除视神经炎、上肢瘫、严重共济失调与脊髓体征等混杂后，观察到 SDMT 下降并在激素治疗后恢复或接近基线；5 天促肾上腺皮质激素凝胶方案重复了这一结果。Pardini 等提出孤立性认知复发：SDMT 下降而 EDSS 稳定、MRI 有钆增强，6 个月随访仅部分恢复；Meli 等发现其与知情者报告的日常生活困难相关。图1 汇总 6 项研究：基线时复发组与稳定组的分差在 -0.7 至 0.6 分之间，复发时点后谷值低至 -13.9 分，恢复程度不一，很少回到 0。
▲ 图1 ｜ 认知复发患者的 SDMT 下降与恢复曲线。 以稳定对照组均值校正后，复发组（经 MRI 钆增强临床诊断）相对稳定组的原始 SDMT 分差变化。各研究基线时两组匹配良好，分差为 -0.7 至 0.6；复发时点后复发组不同程度恢复，但很少回到 0。SDMT=符号数字模式测验。（论文 Figure 1）
漏诊的代价可见于个案：53 岁男性，27 年复发缓解型病程，EDSS 由 2.5 升至 4.0，MRI 见 13 个钆增强病灶，SDMT 下降 6 分至 43，而定时 25 英尺步行与九孔钉测试稳定；6 个月后增强病灶消失，SDMT 仍受损。图2 正是该患者的影像：3.0 T 扫描、单剂量 0.1 mmol/kg 钆喷酸葡胺注射后 5 分钟采集 T1 加权像，复发期多个 ≥0.8 cm³ 病灶强化，恢复期强化消失。
▲ 图2 ｜ 53 岁复发缓解型 MS 患者复发期与恢复期的脑 MRI。 对比轴位 T1 加权像；3.0 T GE Signa Excite HD 12 Twin-Speed 扫描，单剂量 0.1 mmol/kg 钆喷酸葡胺静脉注射后 5 分钟采集。复发期可见多个 ≥0.8 cm³ 的钆增强病灶（箭头；共 13 个，未全部显示），代表血脑屏障破坏、髓鞘反应性 T 细胞进入中枢神经系统；恢复期强化消失，提示血脑屏障恢复，但部分组织损伤可能仍存在。（论文 Figure 2）
4. 治疗：DMT 效应小，认知训练证据较强。 一线疾病修正治疗（干扰素β、醋酸格拉替雷）对复发率与残疾进展有效，芬戈莫德、奥瑞珠单抗、奥扎尼莫德等升级治疗更强。纳入 44 项研究、55 个队列的 meta 分析显示，DMT 对 SDMT 或 PASAT 有小到中等效应；DECIDE 事后分析中达克珠单抗优于干扰素β1a，但该药因副作用已停止开发。作者认为组间差异虽有统计学意义，幅度仍小，不足以据此做临床决策。药物方面，尚无获批的认知对症药；系统评价认为证据不足，氨吡啶（fampridine）仅有单项 I 类研究显示短暂效应，低级别研究结果不一致。认知训练证据更强：20 项随机对照试验、982 例的 meta 分析显示中等效应，处理速度、执行功能与记忆均改善，但停训后效应衰减，需要追加巩固训练。RehaCom 研究最多，效应在训练后立即出现并可维持至 2 年；改良故事记忆术（mSMT）是首个获 I 类证据的代偿策略，86 例记忆受损者经 5 周训练，CVLT 学习试次显著优于安慰剂，自评与家属报告的日常功能也改善。
表1 ｜ 认知训练的代表性随机对照证据（据论文 Table 整理）
| 干预 | 类型 | 主要样本与方案 | 主要终点 | 效应量 |
|---|---|---|---|---|
| RehaCom | 恢复性 | 23 例 RRMS；6 周，每周 2 次、每次 1 小时 | 视觉序列加法测验 | 大 |
| RehaCom | 恢复性 | 36 例 SPMS；10 周，家庭为主、治疗师监督 | BICAMS | 大 |
| BrainHQ | 恢复性 | 89 例 RRMS、35 例 SPMS、7 例 PPMS；12 周 | 神经心理复合分 | 小至中 |
| 注意过程训练 | 恢复性 | 88 例 RRMS；12 周，每周 2 次 | PASAT | 中 |
| 加工速度训练 | 恢复性 | 21 例 RRMS；5 周共 10 次 | 数字符号编码 | 大 |
| 改良故事记忆术 | 代偿性 | 86 例学习受损（55 例 RRMS）；5 周 | CVLT-II | 中至大 |
| 心理意象训练 | 代偿性 | 20 例 RRMS；6 次、每次 2 小时 | 自传体访谈 | 大 |
| 自我生成学习 | 代偿性 | 24 例 RRMS、4 例 SPMS、7 例 PPMS；6 次 | 情境记忆测验 | 大 |
效应量按 Cohen's d 分级：0.2--0.4 小、0.5--0.7 中、≥0.8 大。RRMS=复发缓解型，SPMS=继发进展型，PPMS=原发进展型，BICAMS=国际简短认知评估，PASAT=节奏听觉序列加法测验，CVLT=加州言语学习测验。
亚组/分层分析
儿童起病（<18 岁） 占 2%--10%，除处理速度与记忆外，言语智力也受累，学业与社交明显落后；瑞典 5704 例队列显示其处理速度下降更快，而躯体残疾累积更慢，认知问题相对躯体功能更突出。50 岁以上患者 需与轻度认知障碍、阿尔茨海默病及血管性认知障碍鉴别：语义流畅性受损更常见，糖尿病、高血压、高脂血症等血管共病也需纳入分析，淀粉样 PET 可提供鉴别线索。进展型 以记忆与执行功能受损为主，复发缓解型与临床孤立综合征以处理速度为主；进展型患者储备与灰质体积更低，可能更难从恢复性训练中获益。良性 MS 并非认知豁免，认知受损者更易在 5 年与 12 年随访中失去良性状态。
临床转化与挑战
常规筛查的障碍首先是时间与人员：SDMT 与记忆测验需受训人员施测，计算机化测评可自动化并支持远程，但多数设备的效度仍待验证。认知复发与进展性下降的界限不清，恢复不完全与神经退行各占多少尚无答案，需要从病程早期开始、设健康对照的纵向研究。DMT 对认知的效应小，而多数试验以年化复发率为主要终点，漏记认知复发可能损失统计效能。EDSS 不涵盖认知，虽有整合尝试，尚未成为常规。药物研发缺少以认知为主要终点、样本量足够的试验。认知训练在进展型、老年与儿童患者中的证据稀缺；运动训练的现有研究多未预先纳入认知受损者，联合认知行为治疗、经颅直流电刺激与有氧运动的前景仍需验证。
总结与展望
认知障碍是 MS 的核心症状而非附属现象。 SDMT 让筛查与复发监测能在门诊落地，灰质萎缩把影像与认知连起来，认知训练已有可操作的证据。把认知纳入常规随访与临床试验终点，早期干预才不会被漏掉。
参考文献
Benedict RHB, Amato MP, DeLuca J, Geurts JJG. Cognitive impairment in multiple sclerosis: clinical management, MRI, and therapeutic avenues. Lancet Neurol. 2020;19(10):860--871. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30277-5