Gen-COMPAS 蛋白质稀有构象转变路径采样工具

参考：https://github.com/Tangcyu/Gen-COMPAS

核心：扩散模型 + 迭代增强采样（committor 引导）找 A↔B 过渡态 / 反应路径
背景：体系两个稳定态 A、B（两个复合物结构）。

A、B 是势能面上两个极小点，中间过渡态 TS 是鞍点，属于稀有事件；

普通 MD 甚至常规增强采样很难直接采到，因为势垒高，自发穿越概率极低。
这套方法核心思路：扩散模型用来生成候选中间构象（猜测路径），再用 MD+committor 函数筛选、修正、更新模型，迭代收敛到真实反应通道和自由能面 FEL

Gen-COMPAS 简要解析

定位：面向蛋白质稀有事件（构象转变、折叠等）的生成式提交概率（committor）引导路径采样模块化管线 ，把扩散模型 + VCN变分提交网络 + MD模拟 + RiteWeight重加权整合在一起，用于采样跃迁路径、计算自由能面FEL。

用途：蛋白质稀有构象转变路径采样工具，用来解决分子动力学（MD）很难采样到的蛋白构象跃迁（A 态↔B 态），用扩散模型生成蛋白中间构象 + VCN 变分承诺网络学习反应坐标，迭代生成过渡路径、做分子模拟、计算自由能面。

核心思想

稀有事件模拟难点：直接MD很难采样两个稳态A↔B之间的过渡态区域。

扩散模型：生成大量蛋白质中间构象候选；
VCN（Variational Committor Network） ：学习反应坐标，预测每个构象的提交概率committor q（从该结构最终流向状态B的概率，q≈0.5就是过渡区）；
迭代闭环 ：用VCN筛选靠近q=0.5过渡区的生成构象，作为TMD（靶向分子动力学）的目标；跑TMD+无偏MD得到新轨迹；用RiteWeight对轨迹做统计重加权，得到可靠自由能景观；新数据回流，下一轮训练扩散和VCN，迭代提升采样。

两轮迭代流程（关键区别）

Iteration 0（bootstrap启动轮，无VCN）
训练扩散 → 采样构象 → kmeans聚类选代表结构 → PDB加氢/设置占有率 → NAMD跑TMD+无偏MD → RiteWeight权重计算 → FEL自由能估计

只用初始A/B盆地的无偏MD轨迹训练扩散，做第一轮采样。

Iteration ≥1（committor引导轮，核心）
训练扩散 → 训练VCN → 采样构象 → committor_slice：只保留q在0.5±VCN.q_variance附近的过渡区构象作为候选 → PDB处理 → NAMD模拟 → RiteWeight → FEL

用上一轮RiteWeight输出的数据训练VCN；只筛选过渡态附近结构，聚焦稀有跃迁路径。

主要模块（YAML统一配置管理）

Generative：扩散模型，SchNet+注意力，生成蛋白构象；可逐轮调整噪声scale、训练epoch，前期高噪声提升构象多样性，后期降低噪声。
VCN：学习committor概率；q_variance控制过渡区筛选窗口；tau滞后时间在较宽范围结果稳健。
Clustering：仅第0轮使用，对生成构象聚类提取代表结构。
Occupancy：给PDB补氢、设置原子占有率，适配后续TMD可视化/模拟。
NAMD：调用NAMD+Colvars，执行靶向MD(TMD)后接无偏MD；TMD力常数是重点调参项，不能过大造成结构畸变。
RiteWeight：核心重加权算法（PNAS配套方法），计算轨迹统计权重，输出VCN训练数据；区分transition_weight（VCN训练）与fel_weight（自由能面，时间对称）。
FEL_estimate：由RiteWeight权重投影得到一维/二维加权自由能景观。

运行控制特点

主命令：gen-compas，基于yaml配置；支持--dry-run预校验、--resume断点续跑、--stepwise分步暂停人工检查、单独执行/重跑单个步骤。
迭代由用户指定轮次，代码没有自动收敛判据，需要人工检查committor切片、TMD轨迹、FEL判断是否停止。
输出目录按迭代组织；workflow_manifest.json记录各步骤状态，作为断点恢复依据；附带GUI工具gen-compas-config辅助编写/校验yaml配置。

依赖与环境

Python/PyTorch做AI模型；MDTraj/MDAnalysis处理轨迹；
外部依赖NAMD（≥3.0.2，内置Colvars），NAMD不通过pip安装，需要单独部署。
提供Trp-cage蛋白demo，可复现论文算例。

核心调参要点

TMD力常数：平衡RMSD收敛和结构稳定性；
扩散采样噪声：迭代早期大噪声扩构象多样性，后期小噪声精细化采样；
VCN的τ滞后时间：不要极端过小/过大，中间区间结果不敏感；

评估指标不能只看生成模型loss，必须看下游MD诊断：TMD收敛性、committor双向一致性、多次独立运行可复现性。

迭代闭环在哪？

一句话总结：Gen-COMPAS构建迭代自增强闭环，用扩散模型生成候选构象，VCN锁定过渡态区域，结合NAMD分子动力学+RiteWeight统计重加权，高效采样蛋白构象跃迁稀有事件并估计自由能面。

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A,B稳态初始MD轨迹
    ↓
【Iter0 Bootstrap】
train_diffusion → sample_diffusion → clustering → occupancy → NAMD(TMD+MD) → RiteWeight → FEL
                                      ↓（RiteWeight输出新轨迹，进入闭环）
【Iter≥1 Committor闭环】
train_diffusion → train_committor(VCN) → sample_diffusion → committor_slice(筛选q≈0.5) → occupancy → NAMD → RiteWeight → FEL
        ↑───────────────────────────────────────────────────────────────┘
                （RiteWeight输出回流，开启新一轮迭代）

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输出新轨迹数据，进入Iteration ≥1 闭环
新数据回流，下一轮迭代
初始数据：A/B态无偏MD轨迹
train_diffusion

训练扩散模型
sample_diffusion

生成蛋白构象
clustering

聚类提取代表构象
occupancy

PDB补氢+原子占有率
namd

TMD靶向MD + 无偏MD模拟
riteweight

RiteWeight轨迹统计重加权
fel_estimate

加权自由能面FEL
train_diffusion

热启动训练扩散
train_committor

训练VCN变分提交网络
sample_diffusion

扩散采样构象
committor_slice

筛选 q≈0.5 过渡区构象
occupancy

PDB补氢+原子占有率
namd