摘要
虚拟细胞模型旨在预测细胞群体对扰动的应答；但对照组与处理组细胞为非配对群体样本，这给学习扰动特异性效应带来很大困难。本文提出条件传输模型SCALE。该模型将细胞视作无序集合，无需细胞层面一一匹配即可预测处理后的细胞群体。模型采用集合感知共享编码器与条件DiT主干网络学习隐空间传输，直接以终点作为监督信号，无需辅助的差值损失函数。在遗传扰动、化学扰动、发育扰动、免疫扰动多类任务中，SCALE可以还原基因表达变化、应答方向以及群体结构。在存在强烈细胞系效应的CRISPR数据集上，SCALE在７项评价指标上均优于对比方法；并且可以保持各靶点基因表征相互区分，不会坍缩至同一表征区域。SCALE还可以对细胞因子做优先级排序，预测能够产生差异化免疫激活与炎症应答的候选因子。利用来自３名供体的配对外周血单个核细胞（PBMC）样本开展实验，证实了上述预测得到的应答差异。综上，SCALE能够基于非配对群体样本实现扰动特异性预测，可用于实验候选方案优先级筛选。
#虚拟细胞 #扰动预测 #条件传输 #单细胞基础模型 #BioNeMo #非配对群体 #细胞因子 #多基准测试
结果
SCALE通过学习非配对单细胞终点之间的传输，精准还原扰动特异性应答
图1 SCALE总览
a：预测任务；b：模型架构
(a) 群体层面预测任务：实验分别测得对照组、处理组细胞群体；模型输入对照组群体与扰动条件，预测处理后群体，不假设细胞之间一一配对。
(b) SCALE模型架构：将无序群体映射至低维集合感知隐空间，预测扰动后的终点群体。训练系统支持大规模数据集，评估环节检验模型预测结果是否具备扰动特异性。
注：该学习得到的传输路径仅用于连接对照组、处理组终点，并非真实生物学轨迹，原始数据没有中间时间点，也没有追踪单个细胞处理前后的变化。
表1 基于BioNeMo的SCALE系统训练与推理速度
训练速度使用各框架自身定义的epoch；推理速度以处理细胞数做归一化，并与STATE模型对比。
表2 3套数据集、7项指标扰动基准测试结果
加粗代表数据集内最优，下划线代表次优；MSE、MAE指标越小越好；其余指标越大越好。本表融合公开的CellEval结果，以及使用CellEval 0.6.6重新评估的VCBench预测结果；各行预测流水线、条件集合不完全一致，表注释标明每项结果来源。
SCALE在强细胞系偏移下，还原靶点特异性CRISPR应答
图2 SCALE可还原剔除细胞系均值效应后的基因特异性CRISPR应答
a‑d任务与细胞系结构；e‑i靶点特异性应答还原；j跨细胞系应答空间覆盖度；k隐表征扩散范围
(a) Replogle‑CRISPR任务：在4种人类细胞系上，预测靶基因诱导的表达谱。
(b) 数据划分：训练集、验证集、测试集内的扰动与对应对照组。
(c) 处理组细胞数量：每个细胞系下每种扰动的细胞数，点代表中位数。
(d) 表达谱主要按细胞系区分：主成分图按细胞系、扰动状态着色。
(e) 基因特异性应答与方向：SCALE与STATE的残差皮尔逊相关系数、Direction@100；标注中位数。
(f) 预测应答幅度：不同扰动强度分组下，预测与实测应答范数的log₂比值；0代表幅度相等。
(g) 超越均值应答的准确度：相较于细胞系均值、扰动均值预测中更优一者的提升幅度；正值代表靶点特异性预测效果更好。
(h) 共有应答与细胞系特异性应答：跨细胞系取平均的应答皮尔逊相关系数、各细胞系相对该均值偏差的皮尔逊相关系数、经过log(1+x)变换的应答组分误差；每个点代表至少在3个细胞系测得的靶基因。
(i) Top‑K应答基因重叠度：随选取基因数量增加，跨细胞系的差异基因重叠中位数。
(j) 分细胞系的应答空间覆盖度：log₂倍数变化向量PCA空间内，实测密度轮廓，以及SCALE、STATE预测结果50%、90%等高线；标注条件数量与全条件KDE的RMSE（数值越低越好）。
(k) 隐表征扩散范围：256个条件的2维隐空间投影；STATE的致密区域在插图放大展示。整体比较单元为每条扰动条件，不是单个细胞或单个基因。低维应答、隐空间投影仅用于描述性展示，不能直接证明完整处理组细胞分布被完全复原。
SCALE在跨细胞系、药物组合、不同剂量条件下保留药物应答特异性
图3 跨细胞系、药物组合、剂量的药物应答预测
a‑e跨细胞系迁移；f‑j训练集未见过的药物组合；k‑q高剂量预测
(a‑e) 单药从训练细胞系迁移至留出测试细胞系任务。
(b,c) 不同模型的条件级Δ皮尔逊相关、top100差异基因重叠度。
(d) MCF7代表性低维应答图；红点落在实测应答区域之外。
(e) 在不同实测效应强度分组下，SCALE、STATE、scLAMBDA的Δ皮尔逊相关。
(f‑j) 训练仅使用单药，测试未见过的药物组合。
(f) 任务设计，本矩阵不等同于后续5对组合独立分析。
(g) 5对组合数据集实测细胞的UMAP图，展示训练、验证、测试组合，附带部分分子结构；无模型预测结果。
(h) 6种模型的配对级Δ皮尔逊相关，以及SCALE相对直接加性基线的提升。
(i) top50基因总体RMSE与平均绝对误差。
(j) 3组代表性配对，实测基因层面差值对比SCALE与直接加性预测结果。
(k‑q) 高剂量预测：训练剂量10 nM、100 nM，验证集1 µM，测试集留出10 µM。
(l) 各模型在10 µM测试条件下的条件级Δ皮尔逊相关。
(m) 代表性低维应答图，附带top50基因MAE、斯皮尔曼相关。
(n‑p) 3种药物‑细胞系组合：不同剂量下实测效应、SCALE在10 µM的预测结果，top50基因平均绝对误差。
(q) 代表性基因‑剂量变化曲线；阴影标记留出的10 µM测试终点。每条匹配扰动条件为统计单元，不是单个细胞。低维图仅用于描述，不能证明完整处理组细胞分布得到复原。
详细总结
思维导图
要解决的核心问题
网络结构
3大基准数据集
训练效率对比
BioNeMo框架
3数据集7指标总览
Table 2，粗体为最优
各任务关键发现
实验结果
参考
SCALE: Scalable Conditional Atlas-Level Endpoint transport for virtual cell perturbation prediction
https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.03.17.712536v1
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