5.1.12 Soft robotic manipulator for intraoperative MRI-guided transoral laser microsurgery
Authors : Ge Fang, Marco C. K. Chow, Justin D. L. Ho, Zhuoliang He, Kui Wang, T. C. Ng, James K. H. Tsoi, Po-Ling Chan, Hing-Chiu Chang, Danny Tat-Ming Chan, Yun-hui Liu, F. Christopher Holsinger, Jason Ying-Kuen Chan and Ka-Wai Kwok
Source : Science RoboticsVolume 6, Issue 57, Aug 2021.
摘要
磁共振（MR）成像（MRI）具有引导介入性手术的强大功能，包括高对比度的软组织成像、详细的生理变化可视化和热测量。基于激光的肿瘤消融在 MRI 引导下将获得巨大的益处，因为可以实时评估三维切除边缘和热分布，以保护关键结构并确保足够的切除边缘。 然而，目前很少有研究探讨像经口激光显微手术中使用的投影激光，可能是因为在消融部位需要灵巧的激光操纵，这在狭小的 MRI 管道和强磁场环境中带来了很大的挑战。 在这里，我们提出了一种用于 MRI 引导的经口激光显微手术的 MR 安全软体机器人系统。 由于其微型尺寸（Ø12×100 mm）、固有的柔顺性和五个自由度，软体机器人确保与 MRI 之间没有电磁干扰，并能够在狭小的口腔和咽喉腔内安全而灵巧地操作。 激光操纵器采用混合软硬结构快速制造，并由微体积（<0.004 毫升）流体流动驱动，以实现具有增强刚度和降低滞后的激光操纵。 基于学习的控制器适应了固有的非线性机器人驱动，通过激光路径跟踪测试进行了验证。 通过平均误差<0.20mm，展示了亚毫米级的激光操纵精度。MRI 兼容性测试表明，在机器人操作过程中没有可观察到的图像伪影。 在 MRI 下进行了离体组织消融和尸体头颈试验，我们采用 MR 热测量术来监测组织消融边缘和术中热扩散。
背景
头颈部癌症（HNC）是世界上第七常见的癌症，在每年造成超过45万人死亡。 由于这些癌症位于与重要功能（如呼吸、发音和吞咽）相关的区域，传统的开放手术或辅助治疗常常导致患者发生吞咽困难和发音困难等并发症。 经口手术已成为通过口腔进行肿瘤切除的主要替代方法，主要目的是保留器官。 然而，这种方法仍然可能对患者造成相当大的伤害，因为缺乏专门的工具来便利在这些狭小空间中操作。 消融技术，如电刀、超声能量、氩气凝固器和射频能量，能够将能量局部传递到体内的靶病灶，从而实现局部和可控的消融，用于微创手术。 其中，对于较小的病变，激光器尤其能够提供精确的能量沉积和消融边缘，以及有效的止血。
经口激光显微手术（TLM）通过使用高度定位的激光束实现精确组织切割，作为一种替代方法。 激光疗法已被用于治疗各种头颈部肿瘤，其中激光消融疗法最常用于声门癌的治疗。 在声门癌中，超窄边缘的激光消融已被证明在保留声音功能的同时有效，无需进一步的辅助放疗。 即使对于早期阶段的肿瘤，这也可以用于大块肿瘤，其优势在于对周围正常组织的热传导最小。 现在，随着与人乳头瘤病毒相关的口咽癌流行病的出现，需要更窄的切除边缘，激光用于切除已被证明可以改善疼痛评分，并减少住院时间和口服摄食时间，与传统电凝术相比。 以前的肿瘤学研究表明，TLM在治疗喉部肿瘤方面表现出色，对声带功能的不良影响较小，并且具有合理的声音功能结果。 二氧化碳（CO2）激光（波长≈10.6μm）在软组织中具有很高的吸收率，是TLM中最常用的激光源。激光通常通过一组外部棱镜和镜子传递和操纵，提供手术部位的激光束投射和操纵。 然而，只有当目标区域与激光束垂直暴露时，才能取得临床成功。 这种对"视线"的需求限制了其在口咽和喉部肿瘤中的应用，当激光通过刚性光学组件传递时，需要极端的患者定位才能实现足够的肿瘤曝光。 为了应对这一挑战，引入了波长较短的激光，例如钬激光（波长≈2013 nm）和蓝光（波长≈445 nm）激光。 它们可以耦合到柔性光纤中，以增强对手术目标的进入，并实现高效的组织切割和出色的止血效果。
然而，手动操作柔性光纤的困难促使其与外科机器人系统相结合。目前，美国食品和药物管理局批准了一种经口外科机器人平台，用于经口微创手术（达芬奇，直观外科公司，美国）。 另一种替代的混合方法使用内窥镜器械和机器人 Flex 摄像头（Medrobotics，美国）也已获得临床使用批准，用于头颈外科手术。 两项试点研究评估了将经口机器人手术与柔性光纤激光技术相结合的可行性，展示了增强的精确度、细微切割边缘、减少的术后疼痛和增加的手术安全性。 然而，尽管有机器人辅助，外科医生仍然必须依靠自己的经验来近似确定一个安全的"深部边缘"，同时避免对关键的神经血管或肌肉结构造成损伤。 在正常的外科手术环境中，这种术中（intra-op）评估只能通过耗时且昂贵的病理实验室程序（如冰冻切片分析）来进行，这种分析需要一段时间。 尽管冰冻切片术是目前的黄金标准方法，但同时进行并实时评估切缘，使外科医生在治疗肿瘤时能够取得显著进展。磁共振（MR）成像（MRI）因其能清晰对比癌组织和重要的神经血管结构而在术中图像引导模式中得到广泛应用。 MRI 可以形成高分辨率的三维手术路线图，用于术前规划，勾画早期（T1/T2）癌症。而实时 MRI 可以直观地显示组织因激光切割/消融成功或不完全而发生的生理变化。
MRI 温度测量学可以实时可视化组织温度微小变化（<1°C），已被广泛应用于 MRI 引导的聚焦超声程序、射频消融和间质激光消融中的热剂量监测。 通过使用 MRI 温度测量学反馈，还可以实现闭环控制。 一些商用激光治疗系统，如 Tranberg System（Clinical Laserthermia Systems Amernicas Inc.）和 NeuroBlate System（MonterisMedical Inc.），使用实时 MRI 温度测量学。结合解剖学和热成像，MRI 可以准确地在术中监测消融深度与潜在重要组织的关系，以及热扩散的程度，从而有助于通过不同参数（如激光脉冲宽度、距离和功率）调节激光传递。 在 MRI 引导下，可以实时监测和评估三维切除边缘，以保护重要结构并同时切除足够的边缘。 这可能消除了冰冻切片分析的需求，改善了手术工作流程，缩短了手术时间，并改善了患者的预后。
目前，能够利用实时术中 MRI 引导和连续控制激光束投射进行肿瘤消融的机器人平台很少见。 研究人员已经针对肝癌和前列腺癌等手术进行了目标化处理，以及神经外科手术。
然而，这些系统主要设计用于接触或基于针的消融，其中激光尖端通过皮肤的单个入口插入到目标病变中，在消融过程中保持静止。 任何位置调整都是在连续消融之间进行的。 基于同心管的机器人设计已经引入，以在 MRI下进行激光探头定位。 同心管操纵器通常需要复杂的驱动设置来产生旋转和直线运动，这些设置还必须靠近机器人末端执行器，以最小化传输损失。 这在设计紧凑型机器人和它们的执行器设置方面带来了困难，特别是当机器人必须容纳和操作在标准MRI头/身体线圈内时。 这进一步增加了挑战，因为常用的压电驱动电机不应该放置在成像区域附近，以防止图像上的电磁干扰产生。 这导致相对较重且较大的外部驱动系统，可能需要安装在MRI台上，影响手术工作流程和患者接触。类似蛇形机器人面临着与执行器紧凑性相似的挑战，并且通常不兼容MRI。微型机器人导航系统已经用于内窥镜激光手术；然而，这些系统通常也不兼容MRI。 这些因素意味着当前的MRI引导机器人系统无法控制非接触式投影激光，特别是在口腔和咽喉腔等受限解剖结构内。
软体机器人操纵器具有独特的性能组合，在外科机器人中通常不常见。 通过受压流体驱动，它们具有高度适应性、灵活性和MR安全性的潜力。研究人员试图将软体机器人应用于多个临床应用，如结肠镜检查和腹腔镜手术。 在这些研究中，他们利用软性和柔性执行器的安全性和适应性，精确性是次要目标。很少有研究报道了术中MRI引导的机器人系统，尤其是在微型尺度上，同时保持足够的治疗精度。 TLM需要亚毫米级的激光操作，同时确保周围脆弱结构的安全性。
为此，我们提出了一种使用加固的微型软性执行器提供精确激光输送的液压驱动软体机器人系统，以实现TLM。采用液压驱动方法具有固有的MR安全性，并通过将较大的执行器系统分配到MRI室外来使机器人设计微型化。与气动驱动相比，液压不会受到空气的高可压缩性的影响，这可能导致机械传输延迟和相关的控制不准确性。 该系统产生零电磁（EM）干扰，允许引入术中MRI引导来评估激光/组织相互作用过程，这在平衡足够的肿瘤切除和功能保留方面起着重要作用。 软体机器人系统体积小（Ø12 × 100 mm）且重量轻（约200 g），同时在MRI下提供五个自由度（DoFs）运动。与激光纤维结合，机器人能够灵活传递和精确瞄准手术激光。 设计了一种小型化激光操纵器，通过优化加固提供精细的激光束控制（±26°）在有限的区域内。 该操纵器通过微体积（<0.004 ml）弹性体膨胀来驱动，这些膨胀腔室由基于学习的控制器调节。 使用光纤内窥镜来监测激光斑点的足迹并为激光束控制提供闭环引导。 在激光消融过程中，可以进行MR热成像来评估组织中的热扩散，从而实现对消融边缘的实时监测。术中可以进行3D MR扫描，以实现对消融完整性的原位评估。
结果
所提出的MRI引导下的软体机器人平台用于TLM显示在图1A，视频1和视频S1中。一个集成了镜片连接的激光纤维的软体机器人通过口腔中的牙齿固定实现安全的内窥镜干预，并将能量传递到病变目标位于喉部以下。 软体机器人的两个部分，即主动弯曲段和远端激光操纵器，分别用于提供粗略的机器人导航和精细的激光束平移和倾斜（图1B）。 每个部分由三个弹性腔室组成，通过液体充气/放气来改变体积，以提供全向弯曲。 微型弹簧加固约束（SRCs）被集成到激光操纵器中，以实现激光束的可重复和准确的操纵，即使在保护外壳内部（图1C和视频S2）。与插入一起，机器人在操纵激光透镜方面提供了五个自由度。 插入/回退是通过使用一个双缸液压执行器实现的，该执行器与一个被动弯曲段相结合，将旋转位移转化为线性推进。 软体腔室和缸体都通过10米长的管道进行液压驱动，这些管道通过MRI室波导引线引导，并连接到控制室中的机器人控制台。 机器人镜头体积小，尺寸为Ø12×100毫米，重量约为200克，因此可以通过定制的牙套无创安装在患者身上（图1D）。 基于MR的跟踪标记可以与牙套组装在一起，在（实时）MRI下提供位置定位，从而将机器人基座与解剖学MRI坐标匹配，并允许引入术中MRI引导以监测激光消融进展。 术中MRI可以为临床医生提供增强的组织切割宽度和深度感知，同时提供在三维中测量组织温度动态变化的独特能力对于警示病变周围过度高温非常关键。
图1. 机器人系统概述。(A) 软体液压驱动机器人在口腔中定位于喉部的示意图（左）并瞄准喉部肿瘤（右下角）。 术中MRI可以提供操作者对激光消融进展的精细监测（右上角）。 (B) 五个自由度内窥镜运动的概述。 平移和倾斜由主动弯曲部分和激光操纵器提供。 被动弯曲部分通过将液压驱动器的旋转转化为直线运动，便于机器人的插入和回缩。 © 软激光操纵器的侧视图（上）和底视图（下），可在保护外壳内实现全向激光束控制。 (D) 针对患者设计的特定牙套，用于机器人固定和患者开口姿势的创建。
软体机器人激光定位系统
为了满足MR安全的严格要求，研究了使用弹性体或基于聚合物的材料制造的软体机器人。 这些机器人因其灵活性和对软组织周围的安全适应性而在医疗应用中引起了越来越多的兴趣，例如内窥镜。 然而，纯弹性体制成的软腔室材料无法承受高压，限制了它们的负载能力，并在增压时导致不受控制的膨胀。 先前的研究提出了通过纸张增强或纤维增强方法限制软腔体径向膨胀，从而将其变形限制在1D延伸。 然而，这种加固无法提高软体机器人的刚度，因此无法改善其机械响应性。 离散约束还会导致增压时腔体壁厚度的非均匀分布，可能导致局部应力过高和破裂。为此，我们提出了一种软体机器人转向机构，配备SRC，以实现全向激光透镜操作。 该机构由三个分离的弹性腔室组成，以三角形配置，相距120°。 在3D打印过程中，在每个单独的腔室表面上应用了由坚硬材料制成的加固弹簧。 借助SRC，软体腔室可以以更高的刚度和更低的滞后弯曲。 机器人镜头由两个可操纵的段组成。 远端段，即激光操纵器（图2A），在总长度为10毫米的情况下，采用SRC和软体腔室，提供局部区域内全向平移/倾斜激光透镜（图2B）。 额外的外壳（Ø12毫米）旨在保护激光束操作免受外部干扰，例如与口腔和咽部组织的接触。 这种隔离设计增强了激光操纵器的稳健性，并确保高精度的激光束控制。 第二个可操纵的段，即主动弯曲部分（图2C），由三个加固软体腔室组成，总长度为24毫米，外径为9.2毫米，为病变提供粗略导航定位。 软连续段通过3D打印（Stratasys, Connex 3 Objet 350）制造，可以混合打印刚性和软性材料。 这种制造方法提供了快速定制机器人的选择，例如腔室长度。 有一种趋势是使用生物相容性和可灭菌的3D打印材料。 然而，所提出的机器人也可以通过模具制造，使用可大规模生产的材料，例如医用级弹性体。此外，所提出的系统设计为一次性使用，可以减少消毒和交叉污染的担忧。
光纤医用激光器能够灵活地向深喉部的目标肿瘤输送能量。 我们实验室选择了功率为3W的808nm二极激光器进行评估。 激光由一根长度为10m的光纤引导，核心直径为105μm。一根绿光激光器（532nm）功率为10mW的激光通过同一根光纤耦合以提供视觉引导。在光纤尖端组装了一个梯度折射率透镜准直器（≈Ø1.2×9.0mm），在组织上发射出平行光束斑点（图2D）。与自由端光纤相比，准直器可以在长距离（约15mm）上输出小的激光斑点（<1mm），具有高功率密度（>4W/mm2），从而允许激光消融而无需与组织接触。 这样可以最小化组织的热影响区域，并允许在手术后保留微透镜。
对接和插入机制
定制了一个对接机制，以非侵入性的方式为患者提供稳定的机器人安装。 使用快速固化的牙科藻酸盐（Aroma Fine Plus）在口腔上进行牙科印模，然后用石膏进行铸造。 对铸模进行光学扫描，形成3D牙科特征。 根据3D铸模制作定制的牙套，具有35到40毫米的张口，允许内窥镜工具在大于40毫米×40毫米×20毫米的工作空间内工作。通过使用塑料压舌器将舌头向下按压，可以进一步扩大工作空间，以容纳更多由内窥镜引导的工具。 牙套上设有几个机械锁，用于固定整个机器人机构。 机器人可以安全地安装在牙套上，并通过口腔对接，从而减少对软腭和小舌的侵入性。 制作了薄而小的射频（RF）无线共振器（46）（<Ø3×10毫米，用掺钆水封装），嵌入在牙套内，为在MR图像坐标中注册机器人基座提供高对比度的标志点。
一个带有滚动隔膜密封的液压马达被集成到弯曲部分的推进中。 线性液压驱动通过一对齿轮和齿条单元转换为旋转运动。 滚动隔膜提供了优异的密封性能和可忽略的滑动摩擦。 设计了一个弯曲通道来引导机器人镜头的被动弯曲部分（图1B）。 一对半刚性的10米长管道用于MRI控制室和扫描室之间的液压传输。 液压传动的液体压力预先加载到1巴，以减少反向间隙并提高传输效率。 液压马达提供最大线性行程20毫米，每个齿轮驱动100.6°，相当于50毫米的机器人插入，能够到达口咽区。液压驱动在MRI下的实际使用中存在一个问题，即在引导管道通过MRI波导时可能发生泄漏或滴漏。 这个问题可以通过引入自动流体循环系统来解决，在设置过程中可以根据需要自动填充或排空水。
图2. 软体机器人激光导向系统的设计。（A）激光操纵器集成了三个带有刚性SRC的软腔室。外壳保护机器人的弯曲和激光导向免受外部干扰。 超弹性腔室是用柔性AgilusClear30TM材料3D打印而成的。外壳和SRC是用VeroClearTM材料3D打印而成的。 （B）激光透镜位于激光操纵器的中心通道中，可以全向导向。 （C）主动弯曲段，长度为24mm，外径为9.2mm，由三个带有独立弹簧约束的软腔室组成。 （D）梯度折射率（GRIN）透镜与激光光纤相连。
激光束定向控制
机器人系统的主动和被动弯曲部分被设计用于引导激光操纵器靠近肿瘤区域并提供足够的角度进行激光消融。 在实际消融过程中，只有远端激光操纵器被主动激活，并最终对系统的整体激光定向精度负责。 为了验证其准确性，激光操纵器经过一系列映射到预定义模式的练习进行测试（视频S3）。
激光操纵器被配置为在机器人末端以下15毫米处的投影平面上扫描15毫米乘以15毫米的区域，最大弯曲角度为26°。扫描区域足够覆盖平均口腔肿瘤，根据MRI检测，口腔肿瘤的平均长度为4.04毫米，宽度为3.08毫米。 使用液压驱动的软激光操纵器在小范围内精确操纵激光点可能面临激活非线性和制造不确定性的挑战。 为此，实施了一种基于学习的建模方法来表征机器人运动学，该方法建立了从投影平面上激光点运动到机器人激活的映射关系。 激光点位置可以通过测量机器人末端方向的EM跟踪系统（图3A）或直接从相机图像中提取（图3B）来计算。 基于训练好的模型，构建了一个前馈控制器来预测三个腔室的激活命令，以实现期望的激光点位置。在不同的激光控制条件下进行了四种不同的路径跟踪测试。 使用开环激光点跟踪来跟踪螺旋和五边形路径，平均跟踪误差分别为150和189.4 μm（图3C）。 在五边形的开环路径跟踪中，我们还计算了激光束操作的重复性，即连续周期与第一个周期之间的偏差。 五边形路径跟踪的跟踪结果显示平均偏差误差为44.6 ± 8.2 μm，这表明机器人激光操纵器配合基于学习的模型即使在开环控制下也能产生可重复和准确的路径跟踪。为了进一步提高控制精度，还研究了闭环控制器。 为了进行基于实验室的验证，我们将EM跟踪器作为反馈引入。 即使在跟踪不规则路径（如蝙蝠符号）时，机器人也实现了更高的跟踪精度，均方根跟踪误差减小到121.5 μm。考虑到MRI下EM传感器的限制，我们还研究了基于MR兼容纤维镜视图的闭环视觉伺服控制。 除了为控制提供反馈外，纤维镜还可以观察到投射在手术部位上的激光点，从而为任务定义和视觉监测提供接口。 使用一根10米长的光纤摄像机（图3B）以满足在MRI下操作的要求。如图3D和视频S4所示，激光点可以准确地控制以跟踪在摄像机视图中定义的四叶路径，平均跟踪误差为1.04像素，相当于投影平面上的69.3 μm。 在消融手术中，激光点的足迹可能需要填充一个目标区域。 除了图3C中显示的螺旋图案外，激光操纵器在填充具有复杂边界的区域（如图S1和视频S5所示）时也保持了出色的准确性。路径跟踪实验的跟踪误差统计结果显示在图3D中，表明激光操纵器能够以高精度(<200 μm)追踪任何基本和复杂的路径。这满足了激光点目标(<1 mm)的临床要求。螺旋和五边形图案的结果表明，激光操纵器能够准确执行圆形和线性运动，这通常包括其他更复杂的图案。 此外，即使在跟随复杂轨迹（例如，蝙蝠符号）时，机器人仍能保持高精度，这些轨迹涉及急转弯和机器人轨迹的突然变化。 这通常是软体机器人精确执行的一个具有挑战性的任务，因为需要机器人软驱动腔体的突然体积变化，同时还要考虑机器人本体的柔顺性。
图3. 基于实验室的激光束控制。(A) 使用软激光操纵器在投影平面上进行路径跟踪的激光斑点。 可以根据机器人尖端位置和方向使用EM跟踪系统测量来确定激光斑点位置。 (B) 使用MRI兼容的纤维镜实现激光斑点视觉伺服。 © 使用开环控制跟踪的激光斑点轨迹（列1和2），使用EM跟踪闭环控制跟踪的激光斑点轨迹（列3），以及使用激光斑点视觉伺服控制跟踪的激光斑点轨迹（列4）。 (D) 相关的跟踪误差。
MRI兼容性
我们使用1.5-T MRI扫描仪（SIGNA HDxt, GE Healthcare）对整个机器人系统进行了MRI兼容性评估（图4A）。 机器人被放置在一个矩形水模体旁边，并被平移到扫描仪的等中心位置。 根据美国材料测试协会（ASTM）F2119标准的建议，我们进行了T1加权扫描。梯度回波（GRE）和T2加权快速自旋回波（FSE）序列均用于图像采集和比较。 单独获取了幻影的控制图像作为基准。 将机器人放置在幻影旁边后，获取了MR图像在三种不同的机器人状态下：（i）静止：机器人关闭电源；（ii）通电：机器人静止，但液压和电力开启；（iii）操作：机器人被激活。 根据指南计算了MR图像中的信噪比（SNR）根据美国国家电器制造商协会的规定计算了与控制图像相比的SNR损失覆盖了五个图像切片，涵盖了大部分水模型。 机器人操作时，T1-GRE和T2-FSE图像的平均SNR变化为0.18和-2.29％。 建议接受SNR损失高达10％。与控制图像相比，即使机器人处于全动状态，信噪比损失也在5%以内，如图4B所示。 30%或以上的图像强度变化被认为是人工引起的伪影，参考ASTM标准测试方法，并会呈现为白色在二进制地图中有像素。在幻影区域内没有观察到图像伪影，这表明等位中心的机器人操作对组织成像产生零电磁干扰。
离体试验
为了评估我们软体机器人的远程操作、激光束控制以及术中MRI设置的可行性，进行了离体激光消融试验，以监测激光对组织的影响。 使用头线圈来容纳机器人并获取MR图像（图4A）。远程控制机器人使激光点沿近圆轨迹对准。 使用具有高吸收率的连续波激光源（1550 nm，3 W）进行操作。 还将波长为520 nm的绿光激光与消融激光束相结合，使用MR兼容的光纤内窥镜提供消融激光位置的视觉指示。 采用GRE序列，参数为重复时间（TR）/回波时间（TE）= 45/13.8 ms，翻转角度=12°，切片厚度= 8 mm，切片数= 1，像素大小= 0.625 mm乘以0.625 mm，视野= 160 mm乘以160 mm，以10 s的时间分辨率实现同时获取幅度和相位图像。可以通过引入先进的脉冲序列进一步加速。 幅度图像直接给出了激光消融过程中组织形态的更新。如图4C所示，可以清晰地看到并测量激光消融深度（约2.5 mm）的MR图像。 基于相位图像，可以使用质子共振频率偏移法计算与消融前基线相比的温度增量。在这个横截面上叠加的热扩散在解剖组织图像中显示在图4D中，激光斑区域产生了最高的温度增加。 为了引起不可逆的细胞死亡，组织必须加热到>42°C 。 因此，可以相应地监测组织的热剂量，这在控制激光投射和强度时对外科医生提供了有用的指导。 通过先进的MRI序列，可以同时或正交（55）地获取多层图像，从而在激光消融过程中提供组织热效应的三维监测。
图4。 基于MRI的离体激光消融测试。（A）MRI扫描仪中的机器人设置，配有八通道发射/接收头线圈用于图像采集。 （B）放置在机器人旁边的水模体的MR图像，显示机器人操作不同状态下的归一化信噪比损失。 在对照组中，机器人不存在。© 在猪组织的MR T2图像中观察到的消融深度，在激光斑点控制下遵循近似圆形路径。 (D) 应用MR热测量来监测由于激光消融而导致的组织中的热扩散和累积
温度增量。
尸体试验
为了验证所提出的机器人平台在人体解剖学中的应用，我们在3-T MRI扫描仪（Philips Achieva）下进行了经口激光消融的尸体试验（视频S6）。实验设置如图5（A和B）所示。尸体头部在测试前24小时解冻，并使用塑料螺丝固定在丙烯酸管架上（图5C）。牙套的开口为35毫米，放入口腔中以创建一个开口腔。 此外，舌头被向前牵引，使用2-0号丝线，使用一个L形的、3D打印的压舌器（尺寸为90毫米×20毫米×2毫米）将舌头按下，进一步增加工作空间。 使用织物绳将压舌器固定在头部装置上。 然后将机器人安装在牙套上，并通过机械锁定固定。 一根10米长的MR兼容光纤内窥镜，配有额外的照明光纤，提供内窥视图以进行简单的导航。三个MR参考标记物由胶囊化的钆掺杂水（浓度：10mM）制成，与牙套结合在一起，以在MRI坐标系中定位机器人基座（图5D）。
图5. 基于MRI的尸体试验设置和注册。（A）3-T MRI扫描仪（Philips Achieva）中的实验设置。（B）由MRI兼容相机获取的图像，机器人移动到等中心位置。（C）尸体头部固定在丙烯酸管架上。 通过牙套的附加通道插入了一根光纤镜和照明导管。 （D）根据扫描的MR跟踪标记注册的牙套。 （E）相应的z轴1D投影扫描，用于定位三个MR跟踪标记。
专门设计的微型无线MR谐振器被集成到基准标记中，以局部放大其信号，在低翻转角度激发 (1°) 下提供高信噪比。 这些谐振器是柔性印刷的LC电路，调谐到拉莫频率 (63.87 MHz)。基准标记在解剖MR图像中显示出高对比度，从而实现位置定位。 基于术前3D成像，可以从解剖背景中确定标记的位
置。 通过牙套内三个标记的3D位置，可以进行基于点的刚性配准，以定位牙套和机器人基座在MR图像坐标系中的位置。 另外，使用1D投影梯度读出，甚至可以实时 (~30 Hz) 获取标记的位置 (图5E)。 为了术前计划，使用3D GRE脉冲序列获取头颈区域的T1加权成像模型，参数如下：TR/TE = 7.7/3.6 ms，层厚 = 1.1 mm，翻转角度 = 8°，切片数 = 280，像素大小 =1.03 mm × 1.03 mm，视野 = 230 mm × 230 mm。根据重建的3D头部体积确定了用于温度测量的术中扫描平面 (图6A)。
图6. 基于MRI的尸体试验消融结果和MR温度测量。（A）为术中MR温度测量指定的成像切片与术前尸体三维模型叠加。 （B）激光点控制以遵循纤维镜视图中定义的轨迹。 （C）初始两个周期后激光点路径的跟踪误差。（D）消融1和3分钟后叠加在解剖MR图像上的温度增量图。 （E）组织的消融后图像。
机器人被放置在尸体的口腔中，并且操作者通过在纤维镜摄像头视图中"草图"定义了激光消融轨迹（图6B）。 通过MR热成像可视化的低温激光可以应用于确保消融位置与术前制定的T2加权模型一致。 通过基于机器学习的视觉伺服实现了激光斑点沿预定轨迹在粘膜上的控制。 通过平均跟踪误差<3像素（约0.2毫米），实现了准确的激光斑点导引。 图6C显示了前两个消融周期的跟踪性能。一旦在MR坐标中确认了病变区域，激光消融器被打开并沿着轨迹连续进行多个周期（每个周期约35秒），持续3分钟，功率为3瓦特。同时，使用以下参数执行常规2D FSE序列进行解剖和温度交替成像：TR/TE = 15/5毫秒，切片厚度= 2毫米，切片数= 14，翻转角度=18°，像素大小=0.479毫米乘以0.479毫米，视野范围=230毫米乘以230毫米，时间分辨率为20秒。通过调整序列参数，例如减小视野范围和切片数量，更新速率可以加速到亚秒级别。如图6D所示，可以获得温度增量图以反映激光能量吸收对组织的热效应。 使用手持相机拍摄了术后消融图像（图6E），显示出与预定轨迹类似边界的消融模式。 由于激光源的高温效率不足，中心发生了凝固，无法快速蒸发组织。 光纤引导的铥激光可能是一种替代方法，可以提供与广泛使用的CO2激光相当的切割和消融性能。
图7. SRC的设计优化。（A）在弯曲角度为10°和三种不同设置下的应力分布下，激光操纵器的有限元模拟变形。 单个腔室被加压以诱导弯曲。 （B）有效弯曲角度与软腔室施加压力之间的关系，压力从零到五个弹簧分区变化。 （C）每个模型中的最大von Mises应力与弯曲角度的关系。
一旦在MR坐标中确认了病变区域，激光消融器被打开并沿着轨迹连续进行多个周期（每个周期约35秒），持续3分钟，功率为3瓦特。同时，使用以下参数执行常规2D FSE序列进行解剖和温度交替成像：TR/TE = 15/5毫秒，切片厚度= 2毫米，切片数= 14，翻转角度=18°，像素大小=0.479毫米乘以0.479毫米，视野范围=230毫米乘以230毫米，时间分辨率为20秒。通过调整序列参数，例如减小视野范围和切片数量，更新速率可以加速到亚秒级别。如图6D所示，可以获得温度增量图以反映激光能量吸收对组织的热效应。 使用手持相机拍摄了术后消融图像（图6E），显示出与预定轨迹类似边界的消融模式。 由于激光源的高温效率不足，中心发生了凝固，无法快速蒸发组织。 光纤引导的铥激光可能是一种替代方法，可以提供与广泛使用的CO2激光相当的切割和消融性能。
讨论
本文介绍了一种软体机器人系统的设计和实验验证，用于术中MRI引导的经口激光显微手术。该机器人由两个可主动操纵的软体连续段组成，通过微体积液体流动（<0.004毫升）驱动到内部弹性体腔室，这些腔室与SRCs单独集成。通过有限元分析（FEA）设计和优化了弹簧加固件，以在机器人弯曲刚度和最大刚度之间取得平衡。
远端激光操纵器的驱动与主动弯曲部分有效解耦，实现稳定且可重复的运动学，从而实现高精度的激光控制。 与光学激光纤维集成，该机器人能够在口咽部区域进行内窥镜激光输送和操作，精度达到亚毫米级（<~0.2 mm）。 设计了一种患者特定的牙套，用于创建张口腔，以固定机器人并让辅助仪器（如纤维镜）进入。 整个机器人系统通过了MR兼容性测试，没有电磁干扰，使得在MRI扫描仪等位中进行成像时可以完全操作机器人。主动弯曲部分提供了60°全向弯曲工作空间，用于粗略导航到感兴趣区域。 远端激光操纵器可以在局部目标区域内进行精细的激光光束平移（±26°），在15mm投影距离下，最大扫描区域为15mm×15mm。 结合基于学习的控制器，实现了准确的激光点操纵，路径后的平均跟踪误差<200 μm。 我们进行了临床前试验，评估了机器人在离体猪组织和尸体模型中的性能。 在离体组织测试中，我们研究了解剖学T2成像和MR温度测量在激光消融监测中的应用；我们的结果表明了测量激光消融深度和温度扩散区域的潜力。 进行了尸体试验，验证了机器人的设置/固定、术中MRI引导和基于视觉伺服的激光光束操纵在实际人体解剖中的应用。 机器人能够精确自动地沿着由外科医生在现场定义的轨迹跟随激光点。 在消融过程中，进行了MR温度测量，以测量消融区域的热扩散过程。病变。 由于其基座与牙套的刚性固定，机器人在激光消融过程中提供了稳定的平台。 在当前的咽喉肿瘤治疗实践中，患者需要接受全身麻醉和肌肉麻痹。 考虑到这一点，我们的系统预计能够保持与我们的尸体测试中所示的相似水平的运动稳定性。 外部覆盖物将远端激光操纵器包裹起来，还可以保护免受与局部解剖结构的接触。
通过灵活的内窥镜手术方法，提出的机器人系统使激光消融直接暴露于目标病变，无需将患者的颈部过度伸展以适应刚性激光显微操纵器。 此外，通过引入MRI引导，临床医生可以直观而精确地了解激光消融过程，这对于保护周围结构的功能保留至关重要。 温度扩散监测在激光手术中证明是有用的，因为可以相应地计算热剂量和组织损伤累积。 对于对温度敏感的MR参数，如质子共振频率，进行调整，以便利用高信噪比下的MR敏感性来测量小温度变化，精度达到<1°C。 结合先进的MR序列，甚至可以术中评估三维切除边缘，以确定激光切除/切除的完整性。 这可以保护关键的健康结构，同时消除了冰冻切片分析的需要，从而使手术流程更加顺畅，缩短手术时间。
对于未来的工作，我们计划实现实时MRI序列，定制激光消融监测，优化更高的时间分辨率，同时保持足够的成像（空间）分辨率。 定制的实时序列交错多层次解剖学和热测图像，为消融监测带来了巨大的潜力，并且可以实现自动化激光消融。
基于MRI反馈的控制。 我们还计划将现场MRI叠加在纤维镜摄像头视野上，为外科医生评估消融过程提供增强现实环境的帮助。 这项工作的一个有希望的延伸是将光学相干断层扫描（OCT）与消融设置相结合，采用镜头尾纤光纤作为OCT采样臂，可以提供微米级分辨率的组织深度图像。 除了使用MRI之外，还可以通过提出的激光导引机制执行扫描路径/模式，形成三维前视OCT图像来揭示病变。 在组织上投影激光点的视觉伺服可以使操作者在内窥镜视野中指定任何首选的OCT扫描配置文件，从而促进细胞尺度上的组织/肿瘤表征。
材料和方法
头颈部肿瘤的肿瘤学管理需要对疾病进行局部和区域控制，同时保护语言和吞咽功能。通常存在着在确保清除足够组织边缘和功能破坏之间的困境。 为了能够灵活地将激光能量传递到目标区域，机器人应该能够灵巧地穿越口腔和咽喉腔，甚至到达喉下和喉部。 机器人镜头应确保与上呼吸道安全接触，并提供一个稳定的平台，以便在口腔和咽部病变上精确地控制激光束的投射。在术中MR解剖和温度图像的提供下，可以在原位识别肿瘤边缘，并实时监测消融/切口深度。 这确保了肿瘤/病变在肿瘤外5到10毫米的范围内标记和切除。 为了监测病变区域的微小生理变化，必须确保在机器人靠近感兴趣区域时不产生图像伪影。
为此，机器人应满足零电磁干扰的严格要求，不包含导电、金属或磁性组件，即符合ASTM F2503标准。软操纵器的设计优化通过有限元分析模拟机器人在加压时的特性（图7A），从而促进设计优化。通过单轴拉伸试验评估所选弹性体（即AgilusClear30）的特定应变-应力关系，并在模拟中使用Ogden模型进行近似。 机器人结构使用二次四面体单元（例如Abaqus C3D10H）进行网格划分。考虑了应变硬化/加硬效应，可以使用特定方法（如弧长法）模拟非线性应力-应变行为。
通过分析（i）弯曲角度和（ii）最大von Mises应力两个模型特性，评估了加强弹簧模型中分区的影响。如图7B所示，有效弯曲角度随着弹簧分区的增加而减小，这意味着需要更大的压力来克服额外的模型刚度。 这意味着软操纵器的弯曲刚度随着弹簧分区的增加而增加。 同时，模型的最大von Mises应力随分区数增加而增加，如图7C所示。 增强的刚度可以改善软操纵器的滞后和响应性，从而实现精确的激光束控制。 然而，高局部应力会导致模型断裂并降低机器人的耐久性。优化后的模型有三个分区数量，平衡高弯曲刚度和局部材料破裂之间的权衡。 另一个问题是软性致动器由于每个弹簧结构的伸展而引起的扭曲。我们的有限元分析表明平均扭曲角度可以忽略不计（<1°），并且随着弹簧分区数量的减少而减小。 每个分区连接三个单独的腔室/弹簧线圈，这使它们共享扭曲负载，从而简化了弯曲运动学并提高了机器人的可控性。
机械响应评估工作空间
通过使用EM跟踪系统（NDI Aurora）测量了加压后制造的软性段的最大弯曲角度。激光操纵器可以将激光透镜转动到最大角度±26°（图S2A），从而在15mm投影距离下实现15mm×15mm的扫描区域。 至于主动弯曲部分，我们的设计提供了±60°的角度工作空间，可以通过延长段长度或减少弹簧分区数量进一步扩大。
频率响应
在液压驱动下，软操纵器的动力响应进行了测试。 软腔室通过伺服电机驱动的液压缸进行充气/放气。 使用了一根长10米的液压管道以满足MRI和控制室之间的传输要求。 在0.1至5 Hz的周期正弦输入下，通过EM跟踪标记器捕捉了机器人末端的位置输出。 进行了傅里叶分析以评估谐波响应。如图S2B所示，带宽约为1 Hz，幅度响应下降了-3 dB。这表明，位置指令的变化频率应小于1 Hz，以防止软体机器人系统的滤波。 带宽本质上由机器人的刚度控制，可以通过使用更坚硬的材料（例如聚醚醚酮）制造弹簧约束来改善。 相位滞后在带宽内保持小于35°。 计算机信号到远端输出的传输延迟或时间延迟平均测量为83毫秒，输入频率小于1 Hz。
耐久性
软体腔室的可靠性（例如材料疲劳）应在规定的使用量内保持，尽管意图是作为一次性设备。如图S2C所示，在1小时内，软体操纵器被反复充气（激活步骤2200）和放气（激活步骤0）2000次。 机器人保持正常运行，而绝对弯曲角度仅减少了1.5°，可以通过反馈控制器或在线更新的学习模型进行补偿。
滞后效应
我们通过测量软体操纵器在加载和卸载弹性腔室时的弯曲角度来测试滞后效应。 进行了两个连续的激活周期。 图S2D显示，软体机器人的最大滞后角度为0.35°，可以忽略不计。 这归因于刚性SRCs机械上对弹性材料产生的滞后效应进行补偿。
基于学习的控制器
实施了一个视觉伺服控制器，以实现自动瞄准激光点，该激光点可以沿着内窥镜视图中规定的任何轨迹投射。 先决条件是形成一个适应性运动学模型，近似非线性从图像空间到机器人执行空间的反向映射。 传统的运动学方法需要准确表征机器人结构参数和执行响应，这对于弹性材料的固有非线性超弹性特性来说是一个众所周知的挑战。 相比之下，数据驱动方法（58）如机器学习方法可以适应实际操作数据中的建模不确定性，并消除手眼标定的需求。所提出的基于学习的控制器通过训练一个神经网络（NN）来初始化，该神经网络的输入是时变的2D激光点位移 ( △ x , △ y ) (△x, △y) (△x,△y) 和软激活状态 ( p i , i = 1 , 2 和 3 ) (p_i, i= 1, 2 和 3) (pi,i=1,2和3)，其输出是相应的激活变化 ( △ p i , i = 1 , 2 和 3 ) (△p_i, i= 1, 2 和 3) (△pi,i=1,2和3)（图8A）。 通过命令激光操纵器以预定义的扫描模式（例如螺旋）来收集数据。 训练模型时使用的是激光点的相对运动而不是绝对位置，这样可以使模型对视野深度的变化具有鲁棒性，视野深度的变化会缩放相对运动但完全改变绝对位置。 激活状态表示三个软腔的绝对充气体积（0到0.004毫升），并确定机器人的配置。 它也被作为输入加入，以便于空间定位反向运动学问题，从而确保解集的凸性。这是基于这样的洞察力，即非线性系统的微分逆运动学可以在局部线性化。
图8. 提出的基于学习的控制器的架构。（A）基于学习的模型概述。 激光操纵器改变了相机视野中的激光点位置。激光点的二维位移以及软驱动状态作为多层感知器的输入，映射到每个腔室的驱动变化。 （B）反馈控制循环。 通过这种学习的反向映射，提出的眼手视觉伺服控制器允许操作者按照现场指定的路径进行激光导引。
通过对捕获的红绿蓝图像进行阈值处理，识别出具有单色和高强度的绿色激光点。 收集了五千个数据样本，并按照80/10/10的比例随机分为训练/验证/测试集。 使用具有两个隐藏层和一个输出层的多层感知器进行学习，分别使用双曲正切和线性传递函数。 使用Levenberg-Marquardt反向传播算法来训练网络参数。 选择隐藏层的大小为每层20个节点，以实现与相关系数大于0.99的高拟合度。使用Matlab中的"fitnet"函数和Intel Core i7-8750H CPU @2.20 GHz进行网络训练。在每个控制循环中，期望的激光点移动以及执行状态将输入到训练好的模型中。
经过训练的NN模型将始终输出一组有效的液体体积在三个软腔室内泵入/泵出，这在训练数据中是固有的边界。 经过训练的NN模型能够以高频率（>100 Hz）进行输出预测，用于实时机器人控制。 相机视图中的激光点位置可以在线提取并反馈给软体驱动的闭环控制（图8B）。 图像采集和激光点检测是通过C++编写的进程实现的，与主控制循环并行运行。 反馈控制器能够实时补偿跟踪误差（>20 Hz），进一步提高控制精度。 相机图像采集、处理以及与主控制循环的通信引入了约30毫秒的反馈延迟。 然而，由于软体驱动的带宽有限，最大激光转向速度为2毫米/秒，因此这是可以接受的。请注意，也可以使用非参数学习核函数（例如高斯过程回归）实现在线更新的控制器。以适应机器人特性的逐渐变化。
Reference
1\] Fang, G., Chow, M. C., Ho, J. D., He, Z., Wang, K., Ng, T. C., ... \& Kwok, K. W. (2021). Soft robotic manipulator for intraoperative MRI-guided transoral laser microsurgery. Science Robotics, 6(57), eabg5575.