生信碱移
预后单细胞建模
SIDISH 模型，将 bulk 队列中的预后信息整合到单个细胞级别，从而识别与不良结局相关的 High-Risk 细胞群，并在此基础上进行临床预后预测、单个或多个基因模拟敲除、以及重要预后靶点筛选。
肿瘤等复杂疾病的核心难题之一，是细胞与表型层面的高度异质性。换句话说，在肿瘤领域，预后分析应当在单个细胞水平进行，因为细胞的异质性是极其大的。但是不管是公共数据库还是自测数据，同时具有单细胞测序以及对应临床预后信息的样本少之又少。有的时候想找一个公共预后数据集都难，还想要有对应样本单细胞测序数据简直是不可能的。所以，单细胞数据的表型缺少限制了其在大规模肿瘤队列中的预后表征，上述问题同样存在空间转录组数据的应用分析中。
一些方法可以将全基因组关联 (GWAS) 数据映射到单细胞或者空间转录组数据集上，实现疾病/表型相关细胞的精细研究。比如，单细胞层面有今年刚刚见刊的 seismic 工具，而空转方面则有西湖大学杨剑老师团队同样今年见刊 Nature 正刊的 gsMap 工具。小编曾经分享过这两种工具的简介以及使用，感兴趣的铁子可以点击下方链接：
点击阅读：GWAS+单细胞测序，使用GWAS数据鉴定核心细胞亚群和关键基因
点击阅读：GWAS+空间转录组，将空间信息映射到人类复杂性状于疾病
回到正题，为了解决单细胞/空转测序数据没有预后数据的问题，来自麦吉尔大学的研究者于这几天在 Nature Communications [IF:15.7] 上提出了 SIDISH 框架。该框架以迭代反馈的方式，把 bulk 队列中的预后信息整合到单细胞表示学习中，从而识别与预后不良结局相关的 High-Risk 细胞群，并在此基础上进行多种下游分析。论文用多种癌症数据展示其通用性，并将方法扩展到空间转录组，在组织微环境中定位 High-Risk 细胞，同时在基准评测与消融实验中证明其优于或依赖于关键模块。
DOI:10.1038/s41467-025-66162-4
简单来讲，SIDISH 的流程被分为四个阶段，每个阶段形成循环迭代：① 第一个阶段使用变分自编码器在 scRNA-seq 上学习低维潜在表示；损失函数里引入可迭代更新的基因权重矩阵 W，用于逐步强调与临床结局更相关的基因；② 第二阶段在 bulk RNA-seq 与生存结局上训练深度 Cox 回归模型，并将第一阶段学到的编码器权重迁移到生存模型中，同时进行微调，使单细胞表征能贴合患者层面的生存信号。该阶段引入了患者权重向量 v，在迭代中强化对高风险患者的学习。③ 第三阶段利用训练后的 Cox 模型同时为患者和细胞赋予风险得分（不用怀疑，就是预后那一套的说法），将细胞分为 High-Risk 与 Background。④ 第四阶段用 SHAP 量化基因对 High-Risk 判别的贡献，并把贡献映射回 W，同时将患者风险更新回 v，让单细胞与bulk的信号在循环中迭代更新（有种EM算法的感觉了，这种神经网络的EM这几年其实还不少）。
图：SIDISH 四阶段模型训练流程示意。
搞不明白的铁子也没关系，小编快速带你搞懂输出，你就知道这个方法的功能了。① 首先，模型除了给bulk样本风险得分以外，还能够给每个单细胞风险得分。所以在此基础上，能够筛选预后相关的高风险细胞亚群。② 除了这个以外，这个模型能够做模拟单基因/组合基因敲除，评估其降低 High-Risk 细胞的能力，并且给所有基因一个排名，筛选候选治疗靶点。
图： SIDISH 下游分析功能。
这里给大家举例几张正文的分析示例看看。
① 首先是鉴定高风险的细胞：
② 在此基础上，可以统计哪种细胞亚群的高风险得分细胞更多：
③ 高低风险细胞的差异基因，后续做些富集这种常见的就不展示了：
④ 高低风险样本的预后分析。逻辑上训练过程是bulk/单细胞相互学习优化的，所以感觉这个生存预后可能会比单纯的COX那种会好：
⑤ 空转同样是那一套，只不过从高风险的细胞变成了高风险的spot (空间微环境)：
⑥ 模拟敲除计算的基因排名，看看哪些基因是潜在的预后治疗靶点：
⑦ 还能够做组合敲除，研究多个基因的人这不得学习一下：
⑧ 展示敲除前后的风险变化。这里就有一个很powerful的例子，看看敲除 EGFR 这个基因的变化：
上图敲除后的图例需要解释一下，不同颜色表示敲除 EGFR 之后，细胞风险状态相对敲除前发生了怎样的转变：①灰色是 Background → Background。即原本是背景细胞，敲除后仍是背景细胞，状态不变；②蓝色是 High-Risk → Background。原本高风险，敲除后转为背景细胞，可以理解为被干预拉回低风险的细胞；③紫色是 Background → High-Risk。原本是背景细胞，敲除后变成高风险；属于副作用的细胞；④红色是 High-Risk → High-Risk。即原本高风险，敲除后仍高风险。图例对应的数字是相应类型细胞的数量，可以看到敲除 EGFR 以后灰色占大多数，并且高风险细胞区域减少（蓝色）；尽管紫色也有，但是没有蓝色的多。这意味着敲除后具有一定治疗效果。
工具github链接：https://github.com/mcgilldinglab/SIDISH
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